一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法，其包括下述步骤：将溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂降温析晶，过滤，干燥后即得；其中，混合溶剂为甲基叔丁基醚和非极性有机溶剂的混合物；非极性有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、辛烷或异辛烷。根据本发明专利技术的精制方法，所得到的匹伐他汀叔丁酯中的异构体含量低，精制效果好，差向异构体杂质1、差向异构体杂质2和对映异构体杂质的含量均在0.05％以下。并且，本发明专利技术的精制方法收率高、不可控制性低、操作简单，适合工业化大生产，能够制备高纯度的匹伐他汀钙。

【技术实现步骤摘要】
一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法
本专利技术涉及一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法。
技术介绍
冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。由Kowa公司开发的匹他伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。在日本人群中的试验表明，匹他伐他汀钙(pitavastatin，NK-104)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。对比国内外多条制备匹伐他汀钙路线，发现大多先制备得到匹伐他汀叔丁酯，即(3R,5S,E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯，再由匹伐他汀叔丁酯制备匹伐他汀钙，主流路线如下：从该路线可知匹伐他汀叔丁酯中的3个异构体杂质由侧链叶立德引入，一般精制方法可以去除匹伐他汀路线中的工艺杂质如：匹伐他汀丙叉叔丁酯、匹伐醛和侧链叶立德等，但三个光学异构体(其结构式如下所示)由于其结构与匹伐他汀叔丁酯极其相似，通过常规精制手段无法去除，因此找到有效去除异构体的方法直接影响着匹伐他汀钙的产品纯度。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于现有技术中未有很好地方法有效去除匹伐他汀叔丁酯的光学异构体的缺陷，提供一种能够有效去除匹伐他汀叔丁酯的光学异构体的精制方法。本专利技术的精制方法效果好、收率高、不可控制性低、操作简单，适合工业化大生产，能够进一步制备高纯度的匹伐他汀钙。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。一种式I的匹伐他汀叔丁酯的精制方法，其包括下述步骤：将溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂降温析晶，过滤，干燥后即得；其中，所述混合溶剂为甲基叔丁基醚和非极性有机溶剂的混合物；所述非极性有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、辛烷或异辛烷。其中，所述非极性有机溶剂较佳地为正己烷、正戊烷或正庚烷。其中，所述非极性有机溶剂和甲基叔丁基醚的用量可按本领域常规方法进行选择，所述甲基叔丁基醚的用量需完全溶解匹伐他汀叔丁酯，所述非极性有机溶剂的用量不足以使匹伐他汀叔丁酯在所述混合溶剂中析出。本专利技术中，所述甲基叔丁基醚和匹伐他汀叔丁酯原料的体积质量比较佳地为1～40mL/g，更佳地为3～6mL/g。所述非极性有机溶剂和甲基叔丁基醚的体积比较佳地为1～20:1，更佳地为3～10:1，最佳地为3～6:1。其中，所述溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂可以通过本领域常规方法获得。例如，可以通过下述方法制得：将匹伐他汀叔丁酯原料与甲基叔丁基醚混合，升温搅拌至溶清，再与所述非极性有机溶剂混合，保温搅拌均匀，即可。又例如，可以通过下述方法制得：将匹伐他汀叔丁酯原料、甲基叔丁基醚和所述非极性有机溶剂混合，升温搅拌至溶清，即可。其中，所述升温的目标温度可根据所用的有机溶剂进行调整，通常是升温至回流温度。在本专利技术的较佳实施方式中，所述溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂还经过脱色处理。所述脱色处理的方法和条件均为本领域常规的方法和条件，一般采用活性炭进行。所述活性炭与匹伐他汀叔丁酯原料的质量比较佳地为1:40～60，例如可以是1:50。按本领域常识，所用的匹伐他汀叔丁酯原料中含有差向异构体杂质1、差向异构体杂质2和对映异构体杂质。所述差向异构体杂质1、差向异构体杂质2或对映异构体杂质的含量一般在0.1％以上，较佳地在0.2％以上，所述百分比为相对于匹伐他汀叔丁酯原料的质量百分比。其中，所述降温的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述降温的目标温度较佳地为20℃～30℃，更佳地为23℃～26℃。所述析晶的保温时间较佳地为2～3小时。其中，所述过滤的方法和条件为本领域常规的方法和条件，一般采用抽滤。其中，所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述干燥较佳地为真空干燥。所述干燥的温度较佳地为40℃～60℃，例如50℃。所述干燥的时间较佳地为4～6小时，例如5小时。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：根据本专利技术的精制方法，所得到的匹伐他汀叔丁酯中的异构体含量低，精制效果好，差向异构体杂质1、差向异构体杂质2和对映异构体杂质的含量均在0.05％以下。并且，本专利技术的精制方法收率高、不可控制性低、操作简单，适合工业化大生产，能够制备高纯度的匹伐他汀钙。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中，所使用的匹伐他汀叔丁酯原料中的差向异构体杂质1、差向异构体杂质2或对映异构体杂质的含量具体见下表1。有关物质液相检测方法：取本品5mg，置于10mL容量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，如kromasil100-5c18色谱柱(250mm*4.6mm*5um)或性能相当；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(60:40)为流动相A，以乙腈为流动相B，照下表1进行梯度洗脱；检测波长为245nm，柱温为30℃，流速为1.2mL/min，精密量取供试品溶液10μL注入液相色谱柱。表1时间(min)流动相A(％)流动相B(％)0752557525354060454060异构体液相检测方法：取本品适量，精密称量，加流动相溶解并稀释成每1mL含约0.7mg的溶液，作为供试品溶液；另取匹伐他汀叔丁酯消旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1mL含约1ug的溶液，作为系统适应性试验溶液。以CHIRALPAKAD-H手性柱为色谱柱，以正己烷-0.01％三乙胺的乙醇溶液(95:5)为流动相，检测波长为244nm，柱温为30℃，流速为1.0mL/min，精密量取供试品溶液20μL注入液相色谱柱。下述实施例一～实施例九、对比实施例一和对比实施例二中，所使用的匹伐他汀叔丁酯原料中的差向异构体杂质1、差向异构体杂质2或对映异构体杂质的含量具体见下表2和表3。下述实施例七和实施例八中，所使用的匹伐他汀叔丁酯原料中的差向异构体杂质1、差向异构体杂质2或对映异构体杂质的含量具体见下表4。实施例一将40g匹伐他汀叔丁酯和120mL甲基叔丁基醚混合，升温至回流温度，搅拌30min，溶清，滴加360mL正庚烷，溶液澄清，降温至25℃析晶2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥5h，得匹伐他汀叔丁酯33.7g，HPLC纯度及收率见表2。实施例二将40g匹伐他汀叔丁酯、120mL甲基叔丁基醚和480mL正庚烷混合，升温至回流温度，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法，其特征在于，其包括下述步骤：将溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂降温析晶，过滤，干燥后即得；其中，所述混合溶剂为甲基叔丁基醚和非极性有机溶剂的混合物；所述非极性有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、辛烷或异辛烷。

【技术特征摘要】
1.一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法，其特征在于，其包括下述步骤：将溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂降温析晶，过滤，干燥后即得；其中，所述混合溶剂为甲基叔丁基醚和非极性有机溶剂的混合物；所述非极性有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、辛烷或异辛烷。2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述甲基叔丁基醚和匹伐他汀叔丁酯原料的体积质量比为1～40mL/g；和/或，所述非极性有机溶剂和甲基叔丁基醚的体积比为1～20:1。3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述甲基叔丁基醚和匹伐他汀叔丁酯原料的体积质量比为3～6mL/g；和/或，所述非极性有机溶剂和甲基叔丁基醚的体积比为3～10:1。4.如权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述非极性有机溶剂和甲基叔丁基醚的体积比为3～6:1。5.如权利要求1～4任一项所述的精制方法，其特征在于，所述溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂还经过脱色处理；所述脱色...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建荣，彭春勇，任小娟，林庆，梁洪江，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33