一种达泊西汀杂质对照品的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种达泊西汀杂质对照品的制备方法，包括如下步骤：(1)将3

【技术实现步骤摘要】
一种达泊西汀杂质对照品的制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体而言涉及一种达泊西汀杂质对照品的制备方法。

技术介绍

[0002]达泊西汀是一种选择性的5
‑
羟色胺再吸收抑制剂，用于男性早泄的治疗，其结构式如下，其中可能含杂质(式6)。
[0003][0004]在达泊西汀的合成过程中，中间体(式3)的一种制备方法是使用3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮(式1)经过还原得到3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇(式2)，然后与1
‑
萘酚进行成醚反应，得到中间体(式3)。
[0005][0006]其中，在从3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮(式1)还原至中间体(式2)的过程中，会有少量的1未被还原，在后续的与1
‑
萘酚的反应过程中，会与生成的中间体(式3)反应，在萘环的4位发生傅克烷基化反应，生成化合物(式4)，然后与二甲胺(式5)反应，生成化合物(式6)。
[0007][0008]化合物(式6)作为达泊西汀中潜在的一种杂质，在达泊西汀的质量研究过程中，需要获得其对照品。其合成方法尚未见公开报道。

技术实现思路

[0009]专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种如式6所示的达泊西汀杂质对照品的制备方法。
[0010]本专利技术还要解决的技术问题是提供式6所示的达泊西汀杂质对照品盐酸盐的制备方法。
[0011]为了解决上述第一个技术问题，本专利技术公开了一种如式6所示的达泊西汀杂质对照品(图1)的制备方法，包括如下步骤：
[0012](1)使用对甲氧苄基将3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇中的羟基进行保护，即将式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇与对甲氧苄基试剂反应，得到化合物7；
[0013](2)化合物7与式1所示的3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮反应，得到化合物8；
[0014](3)使用氧化剂脱除化合物8中对甲氧苄基保护基，得到化合物4；
[0015](4)化合物4与烷基磺酰氯反应后，再与二甲胺反应，得到式6所示的达泊西汀杂质对照品；
[0016][0017]式中，X选自Cl或Br；PMB代表对甲氧苄基；R选自甲基或对甲基苯基。
[0018]其中，起始原料化合物3可以使用市售化学品，也可以按照Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 96,272
‑
277,2014中公开的方法的制备。
[0019]步骤(1)中，所述对甲氧苄基试剂为对甲氧氯苄和/或对甲氧溴苄。
[0020]步骤(1)中，所述式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇与对甲氧苄基试剂的摩尔比为1:(1.0～1.8)，优选为1:1.2。
[0021]步骤(1)中，所述反应的溶剂为二氯甲烷。
[0022]步骤(1)中，所述反应优选为将式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇溶解在溶剂中，加入三乙胺，降温至10℃以下，加入对甲氧苄基试剂反应，即得含有化合物7的反应液；所述反应结束后，向反应液加入10％硫酸氢钾溶液，搅拌分层，收集下层有机相，加入正庚烷，降温析晶，过滤，干燥，即得化合物7。
[0023]其中，所述式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇与三乙胺的摩尔比为1:(1.5
～3.5)，优选为1:2.5。
[0024]步骤(2)中，所述化合物7与3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮的摩尔比为1:(2～5)，优选为1:2.5。
[0025]步骤(2)中，所述反应的溶剂为硝基苯和/或氯苯。
[0026]步骤(2)中，所述反应在路易斯酸催化下进行；其中，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁和三氟化硼中的任意一种或几种组合；其中，当所述路易斯酸为三氟化硼时，其以三氟化硼乙醚溶液存在，优选为46.5％三氟化硼乙醚溶液。
[0027]其中，所述化合物7与路易斯酸的摩尔比为1:(2～3)。
[0028]步骤(2)中，所述反应为将化合物7溶解在溶剂中，加入路易斯酸，加热至100～110℃，加入式1所示的3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮与溶剂的混合溶液，得到反应的混合物，继续反应，TLC监控至反应完全，停止加热，冷却至室温。
[0029]其中，所述加入式1所示的3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮与溶剂的混合溶液的加入方式为滴加和/或流加，加入的时间为1～5h，优选为3h。
[0030]其中，所述TLC监控件为GF254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察。
[0031]其中，所述反应结束后，将反应液滴加到稀盐酸溶液中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸出溶剂，残余物加入乙酸乙酯和正庚烷析晶，得到化合物8。
[0032]步骤(3)中，所述氧化剂为硝酸铈铵(CAN)和/或二氯二氰基苯醌(DDQ)。
[0033]步骤(3)中，反应的溶剂为乙腈与水的混合溶剂。
[0034]步骤(3)中，所述氧化剂与化合物8的摩尔比为(1～3):1，优选为2:1。
[0035]步骤(3)中，所述反应的温度为40～50℃。
[0036]步骤(3)中，将化合物8溶解于溶剂中，加入氧化剂，加热，搅拌反应，TLC监控至反应完全；所述反应结束后，将反应液冷却至10℃以下，滴加到5％的硫代硫酸钠溶液中，加入乙酸乙酯搅拌，分出上层有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:1，分出主产物点，浓缩至干，得到白色固体，为化合物4。
[0037]其中，TLC监控条件为GF254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:5，254nm紫外灯观察。
[0038]步骤(4)中，所述烷基磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式6所示的达泊西汀杂质对照品的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇与对甲氧苄基试剂反应，得到化合物7；(2)化合物7与3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮反应，得到化合物8；(3)使用氧化剂脱除化合物8中对甲氧苄基保护基，得到化合物4；(4)化合物4与烷基磺酰氯反应后，再与二甲胺反应，得到式6所示的达泊西汀杂质对照品；2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述对甲氧苄基试剂为对甲氧氯苄和/或对甲氧溴苄。3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物7与3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，刘子宁，
申请(专利权)人：南京卓康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：