可切割的聚合物药物偶联物制造技术

本发明专利技术涉及包含基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物主链和至少两种侧链的聚合物药物偶联物，其中所述侧链中的一种是PEG链，另一种侧链包含与可切割接头共价键合的至少一种治疗剂，本发明专利技术还涉及制备所述聚合物‑药物偶联物的方法及其用于治疗诸如癌症的疾病的用途。

Cuttable polymer drug conjugates

The invention relates to polymer drug conjugates comprising a main chain of (methyl) acrylate-based polymer and at least two side chains, one of which is a PEG chain, and the other contains at least one therapeutic agent covalently bonded with a cuttable joint. The invention also relates to methods for preparing the polymer-drug conjugates and their use in treating diseases such as cancer. Way.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可切割的聚合物药物偶联物本专利技术涉及式I的聚合物药物偶联物，制备所述聚合物-药物偶联物的方法及其用于治疗诸如癌症等疾病的用途。
技术介绍
用于治疗癌症的化疗剂大多是细胞毒性的。除了目标区域之外，这些药剂可能积聚在身体组织中，这反过来导致治疗益处降低和药物在整个健康身体组织中的不希望的分布。这些药剂在整个身体中的不受控制的分布对患者造成严重的副作用。由于化疗剂分布到包括健康组织在内的整个身体，尽管由给定剂量引起的高总体毒性，到达肿瘤组织的化疗剂的量非常低。这种情况导致患者的治疗益处低。此外，化疗剂具有低溶解度，这使得它们难以配制和给予患者。为了解决上述问题，开发了可以将药物递送到身体的目标区域的药物递送系统。例如，在一些癌症治疗方法中，这些系统利用增强的渗透性和保留效应(EPR)，这意味着具有高分子量和大流体动力学体积的药物载体在实体瘤中累积，这又使得药物分子被动靶向到肿瘤组织，并尽量减少化疗药物对健康组织的损害。专利技术
存在许多可用于制备聚合物药物偶联物的聚合物。US6310039公开了转铁蛋白，白蛋白和聚乙二醇与细胞抑制性化合物，例如阿霉素，柔红霉素，表柔比星等的偶联物。在该文献中，药物分子附着于聚乙二醇聚合物的端基。这些系统的一个缺点是它们具有有限的药物偶联官能团，因此它们在最终的药物聚合物偶联物上具有低的药物百分比。此外，聚集是这种类型的聚合物药物偶联物难以处理的另一种现象。例如，WO1998/056424公开了一种聚合物药物偶联物，其中糊精形成聚合物的主链，药物分子直接或间接地与聚合物主链结合。另一个实例是WO2007/028347，其公开了制备阿霉素的聚合物偶联物的方法，所述阿霉素是抗癌药物分子。该文献教导了使用N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)单体来形成聚合物。US2003/0215395公开了与具有接头的药物偶联的阳离子聚合物，例如聚(L-赖氨酸)，聚乙烯亚胺和壳聚糖。上述系统使用通过接头连接到聚合物主链上的药物分子，该接头的目的是在聚合物-药物偶联物到达其靶组织后切割接头，从而在靶位点释放药物分子。然而，这些系统的缺点是药物和聚合物之间的可切割接头在血流中裂解并在药物分子到达其靶组织之前释放药物分子。鉴于上述现有技术，需要一种新的聚合物-药物偶联物，其毒性较低并具有所需的药代动力学特征。本专利技术的另一个目的是提供一种聚合物-药物偶联物，其解决了在聚合物药物偶联物到达靶组织之前药物裂解的问题。本专利技术人惊奇地发现，根据本专利技术的聚合物-药物偶联物具有相当高的循环时间，提供活性剂向靶组织的选择性分布，具有较低的分布体积，较低的清除率和较高的最大浓度(C最大)且曲线下的总面积(总AUC)值更高。专利技术概述本专利技术涉及用于递送治疗剂的聚合物-药物偶联物，其包含基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物主链，其特征在于所述聚合物包含至少两种类型的侧链，其中一种侧链是PEG链，例如–COOCH2CH2(OCH2CH2)nOR3，其中n是1-200之间的自然数，R3选自H或-CH3，另一种侧链是包含至少一种与可切割接头共价键合的治疗剂，如式I所示：换句话说，本专利技术涉及式I的聚合物-药物偶联物，其中：R1和R2独立地选自：H或–CH3，R3选自：–H或–CH3，x是1-140之间的自然数，y是1-40之间的自然数，n是1-200之间的自然数，L是可切割接头，和D是至少一种治疗剂,Z选自：-O或-NH，A是任选为聚合引发剂或其片段的端基或者A可以为空，B是任选为聚合引发剂或其片段的端基或者B可以为空。本专利技术人惊奇地发现，除了克服包含聚合物-药物偶联物的现有技术药物递送系统的缺点之外；由于存在可生物降解的PEG侧链，本专利技术的聚合物在其他器官中的积累减少。这反过来又提供了具有较低毒性的聚合物-药物偶联物。专利技术详述术语“聚合物-药物偶联物”是指具有共价连接到聚合物上的治疗剂的聚合物结构。术语“聚合物主链”和“聚合物骨架”可互换使用，是指具有侧链或侧基的聚合物链。例如，侧链可以具有低聚乙二醇单元和可以带有一种治疗剂的侧基或可以用于连接治疗剂和/或诊断剂或靶向基团的任何其他基团。术语“丙烯酸酯”是指丙烯酸的衍生物。这些衍生物包括母体酸(CH2CHCO2H)和酯，因此术语“基于丙烯酸酯”定义具有任何上述丙烯酸酯衍生物的官能团。术语“甲基丙烯酸酯”是指甲基丙烯酸的衍生物。这些衍生物包括母体酸(CH2C(CH3)CO2H)和酯。因此，术语“基于甲基丙烯酸酯”定义具有任何上述甲基丙烯酸酯衍生物的官能团。术语“(甲基)丙烯酸酯”是指术语“丙烯酸酯”和“甲基丙烯酸酯”。因此，术语“(甲基)丙烯酸酯”可与“丙烯酸酯”和“甲基丙烯酸酯”互换使用，并包括如上所述的这些术语的所有特征。术语“(甲基)丙烯酸酯”应理解为表示“甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯”。在整个文本中，术语“本专利技术的聚合物-药物偶联物”应理解为表示“根据式I的聚合物-药物偶联物”或“式I的聚合物-药物偶联物”或“式I”，并且这些术语可以互换使用。术语“PEG”是指具有H-(O-CH2-CH2)n-OR3结构的聚醚化合物，n是1-200的自然数，R3选自H或-CH3。PEG定义为环氧乙烷的低聚物或聚合物。术语“PEG”，“聚乙二醇”，“聚环氧乙烷”，“PEO”，“聚氧乙烯”和“POE”是指相同的结构，并且可以在本文中互换使用。如式I所示，本专利技术的聚合物-药物偶联物包含PEG侧链。侧链为本专利技术的聚合物-药物偶联物提供重要的物理化学性质，并导致与不具有所述侧链的偶联物相比具有更好的物理化学性质的聚合物-药物偶联物。如上所述，式I中的“L”表示可切割的接头。术语“可切割接头”是指在空间上将药物或靶向基团与载体分子分开的基团。术语“接头”，“L”和“可切割接头”是指相同的实体并且可以互换使用。本文中，术语“短肽”应理解为意指包含1-50个氨基酸，优选2-40个氨基酸，最优选2-30个氨基酸的肽链。在一个实施方式中，R1＝H,R2＝H,R3＝H；在另一个实施方式中，R1＝H,R2＝H,R3＝-CH3；在另一个实施方式中，R1＝H,R2＝-CH3,R3＝H；在另一个实施方式中，R1＝H,R2＝-CH3,R3＝-CH3；在另一个实施方式中，R1＝-CH3,R2＝H,R3＝H；在另一个实施方式中，R1＝-CH3,R2＝H,R3＝-CH3；在另一个实施方式中，R1＝-CH3,R2＝-CH3,R3＝H；在另一个实施方式中，R1＝-CH3,R2＝-CH3,R3＝-CH3。术语“无规共聚物”是指其中形成共聚物的单体遵循任意顺序的共聚物。术语“嵌段共聚物”是指其中所有一种类型的单体聚集在一起并且所有其他类型的单体聚集在一起的共聚物。本专利技术的聚合物-药物偶联物可以是嵌段共聚物或无规共聚物的形式。本专利技术的聚合物-药物偶联物是无规共聚物的形式。接头是可切割的，使得治疗剂可以例如在还原条件，氧化条件下或通过酯、酰胺、酰肼或类似键的水解而释放，所述酯、酰胺、酰肼或类似键在接头和治疗剂之间形成共价键。另外，接头的类型可以通过允许邻近细胞或在细胞内选择性释放治疗剂来增强选择性细胞毒性(并因此改善治疗指数)。所述可切割接头可以是任何能够在生理条件下解离的烃或取代的烃基化合物。在一个优选的实施方式中，接头可选自在肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于递送治疗剂的聚合物‑药物偶联物，其包含基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物主链，其特征在于所述聚合物包含至少两种类型的侧链，其中一种侧链是PEG链，例如–CO‑Z‑CH2CH2(OCH2CH2)nOR3，其中n是1‑200之间的自然数，R3选自H或‑CH3，Z选自‑O或‑NH，另一种侧链包含与可切割接头共价键合的至少一种治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.30 GB 1611405.01.一种用于递送治疗剂的聚合物-药物偶联物，其包含基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物主链，其特征在于所述聚合物包含至少两种类型的侧链，其中一种侧链是PEG链，例如–CO-Z-CH2CH2(OCH2CH2)nOR3，其中n是1-200之间的自然数，R3选自H或-CH3，Z选自-O或-NH，另一种侧链包含与可切割接头共价键合的至少一种治疗剂。2.如权利要求1所述的式I的聚合物-药物偶联物其中：R1和R2独立地选自：H或–CH3，R3选自：–H或–CH3，x是1-100之间的自然数，y是1-100之间的自然数，n是1-200之间的自然数，L是可切割接头，D是至少一种治疗剂,Z选自：-O或-NH，A是任选为聚合引发剂或其片段的端基或者A为空，B是任选为聚合引发剂或其片段的端基或者B为空。3.如权利要求1或2所述的聚合物-药物偶联物，其中，接头选自：聚(乙二醇)，氨基酸，聚(氨基酸)，多肽和短肽。4.如权利要求3所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头是对组织蛋白酶B不稳定的短肽。5.如权利要求4所述的聚合物-药物偶联物，其中，短肽选自：Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:1),Val-Cit(SEQIDNO:2),Phe-Lys(SEQIDNO:3),Val-Ala(SEQIDNO:4),Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:5)。6.如权利要求1或2所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头是C1-C10烃或C1-C10取代的或杂取代的烃，其包含在生理条件下解离的官能团。7.如权利要求6所述的聚合物药物偶联物，其中，所述官能团选自：缩醛，酯，亚胺，酰胺，二硫化物，碳酸酯，肼，氨基甲酸酯。8.如权利要求1-7所述的聚合物-药物偶联物，其中，治疗剂选自：核苷类似物，抗叶酸剂，其他代谢物，拓扑异构酶I抑制剂，蒽环类，鬼臼毒素，紫杉烷，长春花生物碱，烷化剂，铂化合物，抗激素，放射性药物，单克隆抗体，酪氨酸激酶抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，类维生素A，免疫调节剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和其他药剂。9.如权利要求8的聚合物-药物偶联物，其中，所述治疗剂选自：紫杉烷类，抗叶酸剂，酪氨酸激酶抑制剂，蒽环类，核苷类似物和其他药剂。10.如权利要求8或9所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述治疗剂选自：多西他奇，培美曲塞，氯喹，考布他汀，吉西他滨，阿霉素，5-FU，5'-脱氧5-氟代胞苷(5'-DFCR)，拉帕替尼。11.如权利要求1-10所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述治疗剂的存在量为聚合物-药物偶联物重量的1％至40％。12.如权利要求1-11所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述聚合物-药物偶联物的平均分子量为20kDa至300kDa。13.一种制备式I的聚合物-药物偶联物的方法，包括使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)与至少一种类型的(甲基)丙烯酸酯-L-D单体(式IIIa)聚合以提供式I其中R1和R2独立地选自：H或–CH3，R3选自：–H或–CH3，L是可切割接头，D是治疗剂，n是1-200之间的自然数。14.一种制备式I的聚合物-药物偶联物的方法，包括：(i)使PEG(甲基)丙烯酸酯单体(式II)与(甲基)丙烯酸酯-L单体(式IIIb)聚合其中R1和R2独立地选自：H或–CH3，R3选自：–H或–CH3，L是可切割接头，n是1-200之间的自然数，以得到式IV所示的共聚物其中x是1-100之间的自然数，y是1-100之间的自然数，Z选自：-O或-NH，A是任选为聚合引发剂或其片段的端基或者A可以为空，B是任选为聚合引发剂或其片段的端基或者B可以为空，以及然后(ii)使式I...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·桑雅尔，A·桑雅尔，M·阿斯兰，B·萨默波路，O·高克，M·卡拉希维，S·卡加，
申请(专利权)人：RS研究教育咨询医学工业贸易股份有限公司，
类型：发明
国别省市：土耳其,TR