用于抑制SHP2活性的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有式I的化合物：

Compounds and Compounds for Inhibiting SHP2 Activity

The present invention relates to compounds having formula I:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制SHP2活性的化合物和组合物专利技术背景
本专利技术涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本专利技术进一步提供了用于制备本专利技术化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂，和使用此类化合物和组合物管理与SHP2异常活性相关的疾病或障碍的方法。
技术介绍
Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。SHP2具有两个N末端Src同源区2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以通过涉及来自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定的无活性的、自身抑制构象存在。通过例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。在PTPN11基因并随后在SHP2中的突变已经在多种人类疾病(如努南综合征、豹皮综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳腺癌、肺癌、和结肠癌)中被鉴定出。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。本专利技术的化合物满足了对用于抑制SHP2活性的小分子的需要。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自：R2和R3与R2和R3两者所附接的氮一起形成环，该环选自哌啶基、哌嗪基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基和吡咯烷基；其中所述吡咯烷基、哌嗪基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基或哌啶基是未被取代的或被独立地选自以下的1至3个基团所取代：氨基、甲基、乙基、氨基-甲基、甲基-氨基、羟基、氰基、氟-甲基、氟和((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基；R4选自羟基、C1-3烷氧基和OC(O)C1-3烷基；R5选自H和甲基；R6选自氢、甲基和苯基；R7选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；R8选自氢和甲基；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自NH和CH2；Y4选自N和CH；Y5选自N和CH。在第二方面，本专利技术提供了药物组合物，该药物组合物含有具有式I的化合物或其N-氧化物衍生物、互变异构体、单独的异构体和异构体混合物；或其药学上可接受的盐，以上各项与一种或多种合适的赋形剂混合。在第三方面，本专利技术提供了治疗动物疾病的方法(其中SHP2活性的调节可以预防、抑制或改善这些疾病的病理和/或症状)，该方法包括向该动物给予治疗有效量的具有式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体和异构体混合物，或其药学上可接受的盐。在第四方面，本专利技术提供了治疗动物疾病的方法(其中SHP2活性的调节可以预防、抑制或改善这些疾病的病理和/或症状)，该方法包括向该动物给予治疗有效量的具有式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体和异构体混合物，或其药学上可接受的盐，以上各项与抗癌治疗剂同时或顺序组合。在第五方面，本专利技术提供了具有式I的化合物在制备用于治疗动物疾病(其中SHP2活性促成该疾病的病理和/或症状)的药物中的用途。在第六方面，本专利技术提供了用于制备具有式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护的衍生物、单独的异构体和异构体混合物，和其药学上可接受的盐的方法。定义除非另有说明，否则上文和下文中使用的通用术语优选在本公开的上下文中具有以下含义，其中无论在什么情况下使用的更通用的术语可以彼此独立地由更具体的定义代替或保留，从而定义本专利技术的更详细实施例：“烷基”是指具有多达20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。除非另有说明，否则烷基是指具有1至7个碳原子(C1-7烷基)或1至4个碳原子(C1-4烷基)的烃部分。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。取代的烷基是含有一个或多个，例如一个、两个或三个选自卤素、羟基或烷氧基基团的取代基的烷基基团。卤代烷基和卤代烷氧基可以是直链或支链的，并包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。“芳基”是指含六至十个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环组件。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基基团的二价基团。“杂芳基”是如以上对芳基所定义的，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，C5-10杂芳基具有至少5个如由碳原子所示的成员，但这些碳原子可被杂原子取代。因此，C5-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“环烷基”是指饱和或部分不饱和的含有所示环原子数的单环、稠合双环或桥连多环组件。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，条件是所指示的一个或多个环碳被选自以下的部分取代：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，如在本申请中用于描述本专利技术化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮(piperidinylone)、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉代、磺烷吗啉代(sulfanomorpholino)、磺基吗啉代(sulfonomorpholino)等。“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。“SHP2”是指“Src同源区-2磷酸酶”并且也被称为SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。携带“PTPN11突变”的癌症包括但不限于：N58Y；D61Y、V；E69K；A72V、T、D；E76G、Q、K(ALL)；G60A；D61Y；E69V；F71K；A72V；T73I；E76G、K；R289G；G503V(AML)；G60R、D61Y、V、N；Y62D；E69K；A72T、V；T73I；E76K、V、G、A、Q；E139D；G503A、R；Q506P(JMML)；G60V；D61V；E69K；F71L；A72V；E76A(MDS)；Y63C(CMML)；Y62C；E69K；T507K(神经母细胞瘤)；V46L；N58S；E76V(肺癌)；R138Q(黑素瘤)；E76G(结肠癌)。对于本申请，上述结构由(S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(名称由chemdraw生成)和(S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(名称由chemdraw认本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种选自式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.14 US 62/349,6971.一种选自式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自：R2和R3与R2和R3两者所附接的氮一起形成环，该环选自哌啶基、哌嗪基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基和吡咯烷基；其中所述吡咯烷基、哌嗪基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基或哌啶基是未被取代的或被独立地选自以下的1至3个基团所取代：氨基、甲基、乙基、氨基-甲基、甲基-氨基、羟基、氰基、氟-甲基、氟和((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基；R4选自羟基、C1-3烷氧基和OC(O)C1-3烷基；R5选自H和甲基；R6选自氢、甲基和苯基；R7选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；R8选自氢和甲基；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自NH和CH2；Y4选自N和CH；Y5选自N和CH。2.具有式II的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自：R2和R3与R2和R3两者所附接的氮一起形成环，该环选自哌啶基、哌嗪基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基和吡咯烷基；其中所述吡咯烷基、哌嗪基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基或哌啶基是未被取代的或被独立地选自以下的1至3个基团所取代：氨基、甲基、乙基、氨基-甲基、甲基-氨基、羟基、氰基、氟-甲基、氟和((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基；R4选自羟基；R5选自H和甲基；R6选自氢、甲基和苯基；R7选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；R8选自氢和甲基；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自NH和CH2；Y4选自N和CH；Y5选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈卓亮，J·G·弗塔内，R·卡尔基，M·J·拉麦尔施，D·马宗达，L·B·佩雷斯，M·森齐克，T·D·史密斯，杨凡，余冰，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH