一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。本发明专利技术的方法包括棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂中析出的步骤。本发明专利技术所得棕榈酸帕利哌酮颗粒粒径小，呈薄片状，易于均质粉碎，粉碎时间短，对仪器设备的损害小，同时析晶时间短、收率高、无溶剂残留，特别适合工业化生产的需求。

Preparation of Paliperidone Palmitate

The invention belongs to the technical field of medicine, and relates to a preparation method of palmitate paliperidone. The method of the invention comprises the steps of the precipitation of paliperidone palmitate in a mixed solvent of dichloromethane and n-heptane. The paliperidone palmitate granules obtained by the invention have small particle size, thin sheet shape, easy homogenization and comminution, short comminution time, little damage to instrument and equipment, short crystallization time, high yield and solvent-free residue, and are particularly suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。
技术介绍
棕榈酸帕利哌酮(paliperidonepalmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在制备制剂过程需要通过均质机等设备将原料药粉碎成细微颗粒，以提高其水溶性，制备成纳米晶体混悬液，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。棕榈酸帕利哌酮原料药在粉碎之前的粒径和结晶形态对后续粉碎产生较大影响，若所得原料药颗粒粒径大、结晶形态差，则需要用均质机等设备进行长时间粉碎才能达到制剂的要求，不仅生产效率低，浪费资源，而且对设备损害较大。现有技术中棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法有利用单一溶剂直接进行结晶，或溶剂混合例如利用异丙醇与水进行结晶(颗粒粒径分布d10：4.59μm；d50：11.19μm；d90：23.06μm，参见WO2013046225)，又如异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂进行结晶(颗粒粒径分布d10：2.52μm；d50：8.61μm；d90：22.62μm，参见IN2012CH03486)。现有技术的方法制得的粒径均较大，因此需要开发一种棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法，要求所得产品粒径小且形态好，后续容易均质粉碎，并且还需要收率高、无溶剂残留，从而符合制剂及工业化生产的需求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂中析出的步骤。在本专利技术的一些实施方案中，正庚烷与二氯甲烷体积比为5-50:1，优选为10-20:1，最优选为15：1。在本专利技术的一些实施方案中，以mL/g计，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为1-100：1，优选为5-50：1(例如5-10：1或10-50：1)，更优选为5：1或10：1，最优选为10：1。在本专利技术的一些实施方案中，上述步骤在温度为-20-25℃的条件下进行(例如在-20-3℃的条件下进行)，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。在本专利技术的一些实施方案中，棕榈酸帕利哌酮的制备包括以下步骤：1)将棕榈酸帕利哌酮与二氯甲烷混合得到棕榈酸帕利哌酮的二氯甲烷溶液；2)将步骤1)的溶液与正庚烷混合；3)析出固体。在本专利技术的一些实施方案中，正庚烷与二氯甲烷体积比为5-50:1，优选为10-20:1，最优选为15：1。在本专利技术的一些实施方案中，以mL/g计，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为1-100：1，优选为5-50：1(例如5-10：1或10-50：1)，更优选为5：1或10：1，最优选为10：1。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤1)在25℃条件下进行。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤2)的混合方式是将步骤1)的溶液加入到正庚烷中；具体地，将步骤1)的溶液加入到正庚烷中的加入方式是逐滴加入。本专利技术可以根据需要选择合适的加入速度，在本专利技术的一些实施方案中，将步骤1)的溶液加入到正庚烷中的速度以二氯甲烷的体积百分比计，每分钟加入0.1％-10％，优选为每分钟加入0.5％-5％，更优选为每分钟加入1％-1.5％，最优选为每分钟加入1.34％。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤2)在温度为-20-25℃的条件下进行(例如在-20-3℃的条件下进行)，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤2)在搅拌的条件下进行，其中搅拌速度为200-350转/min，优选为250-300转/min，最优选为250转/min。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤2)在混合完毕后搅拌一段时间，例如0-24小时，或者1-60分钟；在本专利技术的一些具体实施方案中，混合完毕后搅拌30分钟。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤3)在温度为-20-25℃的条件下进行(例如在-20-3℃的条件下进行)，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤3)之后，进一步包括过滤和干燥的步骤；更进一步地，所述过滤步骤包括将过滤得到的固体用正庚烷洗涤；更进一步地，所述干燥步骤包括将固体在30-70℃条件下干燥，优选为在40-60℃条件下干燥，更优选在50℃条件下干燥，最优选在50℃减压条件下干燥。在本专利技术的一些实施方案中，所述步骤3)的固体为结晶形式，优选为薄片状结晶形式。本专利技术采用二氯甲烷和正庚烷制备得到的棕榈酸帕利哌酮结晶的颗粒粒径小，呈薄片状，易于后续进一步均质粉碎，粉碎时间短，对仪器设备(如均质机)的损害小，且本专利技术的方法析晶时间短、收率高、无溶剂残余问题，特别适合工业化生产的需求。定义一般的，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径(称作体积直径)，从而定量颗粒的粒度，例如通过激光粒度测试仪测定。本专利技术以体积直径(VD)表示粒度分布(particlesizedistribution)。术语“d50”是指体积累积分布百分数达到50％时所对应的粒径，称为体积中位直径(volummediandiameter)，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占总体积的50％。术语“d10”是指体积累积分布百分数达到10％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占总体积的10％。术语“d90”是指体积累积分布百分数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占总体积的90％。术语“SEM”表示扫描电子显微镜(scanningelectronmicroscope)。术语“FBRM”表示聚焦光束反射测量(FocusedBeamReflectanceMeasurement)。术语“平均粒径”是指长度平均直径，代表所有颗粒的直径的算术平均值，即待测样品中全部颗粒的直径总和除以颗粒总数，求得的颗粒平均直径。本专利技术的平均粒径通过FBRM测定。术语“v/w”是指体积质量比，例如，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮体积质量比(v/w)为10mL/g表示1g棕榈酸帕利哌酮对应10mL二氯甲烷。附图说明图1实施例1所得产品的SEM形貌图(放大倍数为1000倍)图2对比例1所得产品的SEM形貌图(放大倍数为1000倍)图3对比例2所得产品的SEM形貌图(放大倍数为1000倍)具体实施方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。FBRM检测仪器：梅特勒G400SEM形貌测试仪器：ZEISS/EVOMA10粒度分布检测仪器：METTLERTOLEDO-EasyMax102激光粒度仪参照残留溶剂测定法(中国药典2015年版三部通则0861第二法)测定，以6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱(DB-624，30m×0.53mm)为色谱柱，测定溶剂残留。实施例1将15g棕榈酸帕利哌酮在室温下溶于150mL二氯甲烷中得到棕榈酸帕利哌酮的二氯甲烷溶液，滴加到2.25L正庚烷中，温度控制在3℃条件下，滴加速度2mL/min，搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂中析出的步骤。

【技术特征摘要】
1.一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂中析出的步骤。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤在温度为-20-25℃的条件下进行，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。3.一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括以下步骤：1)将棕榈酸帕利哌酮与二氯甲烷混合得到棕榈酸帕利哌酮的二氯甲烷溶液；2)将步骤1)的溶液与正庚烷混合；3)析出固体。4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，正庚烷与二氯甲烷体积比为5-50:1，优选为10-20:1，最优选为15：1。5.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，以mL/g计，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为1-100：1，优选为5-50：1，更优选为5：1或10：1，最优选为10：1。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的混合方式是将步骤1)的溶液加入到正庚烷中；...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文卫，张爱明，高鹏，徐洋平，孟庆义，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32