2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域,涉及2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物及用途。具体涉及一系列1‑芳基‑2‑(芳基氨基甲酰基)‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯类化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明专利技术还涉及该类化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。所述的化合物及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的结构如通式Ⅰ所示，其中，Ar1和Ar2如权利要求书和说明书所述。

2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b] indoles and their applications

The invention belongs to the technical field of medicine, and relates to 2,3,4,9 tetrahydro 1H pyrido [3,4 b] indole compounds and their uses. Specifically related to a series of 1 aryl 2 aryl carbamoyl 2,3,4,9 tetrahydro 1 H pyrido [3,4 b] indole 3 carboxylic acid methyl esters and their optically active or racemate or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvents. The invention also relates to the use of such compounds in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of cancer and other proliferative diseases. The structures of the compounds and their optical active or racemates or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvents are shown in general formula I, where Ar1 and Ar2 are described in the claims and specifications.

【技术实现步骤摘要】
2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途
本专利技术属于医药
,涉及2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途。具体涉及一系列1-芳基-2-(芳基氨基甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯类化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本专利技术还涉及该类化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
技术介绍
癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病。近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制以及细胞分子水平的进一步认识，抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒药物向靶向作用于肿瘤发生发展机制中多个环节的新型抗肿瘤药物转变。随着对肿瘤发生机制研究的深入，发现实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统,抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的发展。将多种作用于不同靶点的选择性蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinases，RTKs)抑制剂联合用药，可以从多个环节抑制肿瘤的生长。但是在临床应用中，多种不同结构的药物分子同时使用，会出现药物交叉作用，使药物的吸收、代谢和排泄复杂化，并加重药物的毒副作用，降低药物的抗肿瘤疗效。临床试验结果显示,多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，同时对多个受体酪氨酸激酶具有抑制作用的药物分子可以同时阻断癌细胞生长中多个信号转导通路，可更为有效地抑制肿瘤的生长，多靶点受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂是目前肿瘤治疗和药物开发的新的发展方向。索拉非尼(Sorafenib)为双芳基脲类化合物，是由德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多靶点抗肿瘤药物，2005年12月20日在美国上市，被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，并于2006年11月29日在中国上市。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。吲哚类化合物是一种杂环衍生的生物碱，具有明显的生理活性。随着长春碱、长春新碱、褪黑素、吲哚-3-甲醇等在肿瘤治疗中的应用，人们对该类化合物抗肿瘤作用的关注越来越普遍。其中，吲哚-3-甲醇主要通过抑制致癌物质与DNA形成加和物，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤增生。而褪黑素则是一种重要的生理性肿瘤抑制剂，临床研究表明，褪黑素能够抑制乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等癌症的增生。本专利技术人合成了一系列的2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，经体外抗肿瘤活性筛选，表明具有强的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物或其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Ar1为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R2取代；R1为H，卤素，羟基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基；R2为H，卤素，羟基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基。本专利技术优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物或其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Ar1为苯基、萘基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为苯基、萘基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar2任选1-3个R2取代；R1为H，卤素，羟基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基；R2为H，卤素，羟基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基。本专利技术优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Ar1为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基；且Ar2任选1-3个R2取代；R1为H，卤素，羟基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式Ⅰ化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Ar1为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R2取代；R1为H，卤素，羟基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基；R2为H，卤素，羟基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基。2.权利要求1的通式Ⅰ化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Ar1为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar2任选1-3个R2取代。3.权利要求1的通式Ⅰ化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Ar1为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar2任选1-3个R2取代。4.权利要求1的通式Ⅰ化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Ar1为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯甲基，苯乙基，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯甲基，苯乙基；且Ar2任选1-3个R2取代。5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，R1为H，卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基；R2为H，卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基。6.权利要求1的通式Ⅰ化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯雪，杜蔚，付德才，赵艳利，宋巍，宋苗苗，周雅婷，尹晓明，杨光照，张国刚，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：河北,13