ASH1L抑制剂和用其进行治疗的方法技术

本文提供ASH1L活性的小分子抑制剂和有助于ASH1L降解的小分子以及使用其治疗疾病的方法，所述疾病包括急性白血病、实体癌症和依赖于ASH1L的活性的其他疾病。

ASH1L Inhibitors and Therapeutic Methods

This article provides small molecule inhibitors of ASH1L activity, small molecules that contribute to ASH1L degradation and methods of using them to treat diseases, including acute leukemia, solid cancer and other diseases dependent on ASH1L activity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ASH1L抑制剂和用其进行治疗的方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月12日提交的美国临时专利申请62/335,160的优先权权益，所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
本文提供ASH1L活性的小分子抑制剂和有助于ASH1L降解的小分子以及使用其治疗疾病的方法，所述疾病包括急性白血病、实体癌症和依赖于ASH1L的活性的其他疾病。
技术介绍
ASH1L(缺乏性、小型和同源异型盘蛋白1同源物；EC:2.1.1.43)是一种组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶(KMT酶)，其使组蛋白3赖氨酸36(H3K36)甲基化。ASH1L为MLL融合蛋白在关键白血病靶标基因处的染色质缔合以及为MLL融合蛋白介导的致癌性转化所需，从而暗示ASH1L代表一种在MLL白血病以及有可能在具有高HOX表达的其他白血病的情况下的治疗靶标(参考文献1；其以引用的方式整体并入本文)。ASH1L也在包括甲状腺癌和乳腺癌的多种实体肿瘤中过度表达(参考文献2、3；其以引用的方式整体并入本文)。在甲状腺癌中，ASH1L以肿瘤特异性截短形式过度表达。肿瘤抑制剂微小RNAmiR-142-3p通过结合ASH1L3’UTR来抑制ASH1L蛋白表达，这是一种与抑制集落形成和减缓甲状腺癌细胞生长相关的作用(参考文献2；其以引用的方式整体并入本文)。此外，在侵袭性基底细胞样乳腺癌中，ASH1L基因经常经受拷贝数扩增，并且ASH1LmRNA高表达与乳腺癌患者的存活期较短相关联(参考文献3；其以引用的方式整体并入本文)。最后，在肝细胞癌(HCC)中，在ASH1L基因附近发现结构变化，并且将HCC细胞中的ASH1L敲低使增殖减缓(参考文献4；其以引用的方式整体并入本文)。在多种发育和致癌情形下，ASH1L使HOXA、HOXB、HOXC和HOXD基因以及MEIS1活化(参考文献5–8；其以引用的方式整体并入本文)。ASH1L的KMT酶活性为它的至少一些基因活化功能所需，因为分化小鼠胚胎干细胞中的ASH1LSET结构域的缺失导致包括Hox和Wnt家族的成员的152个基因的表达丧失(参考文献8；其以引用的方式整体并入本文)。这些研究结果是高度相关的，因为HOX基因在许多不同血液肿瘤和实体肿瘤的情况下是致癌性驱动者(参考文献9；其以引用的方式整体并入本文)。举例来说，HOXA9的过度表达与AML的情况下的不良预后高度相关(参考文献10；其以引用的方式整体并入本文)，并且HOXA9和它的合作者MEIS1为MLL重排白血病细胞的存活所需(参考文献11、12；其以引用的方式整体并入本文)。ASH1L缺乏导致小鼠骨髓中的长期造血干细胞(HSC)重大降低，但由于HSC下游祖细胞的增殖增加而对外周血液计数具有极其适度影响(参考文献5；其以引用的方式整体并入本文)。当移植至经致死性照射的小鼠中时，ASH1L缺乏性HSC也不能重构骨髓输出(参考文献5；其以引用的方式整体并入本文)。这些研究结果指示ASH1L维持长期HSC的静止和自我更新潜力。ASH1L也在除癌症以外的疾病中起重要作用。举例来说，在面肩胛肱型肌营养不良的情况下，ASH1L由非编码RNA募集至染色体区域4q35，在所述区域处，它导致H3K36二甲基化、染色质重塑和4q35基因异常转录(参考文献13；其以引用的方式整体并入本文)。在肝纤维化的情况下，在肝星形细胞向纤维发生性肌纤维母细胞的转分化期间，ASH1L被上调，并且结合和活化促纤维发生性基因(参考文献14；其以引用的方式整体并入本文)。
技术实现思路
本文提供ASH1L活性的小分子抑制剂和有助于ASH1L降解的小分子以及使用其治疗疾病的方法，所述疾病包括急性白血病、实体癌症和依赖于ASH1L的活性的其他疾病。在一些实施方案中，本文提供包含式(I)结构的化合物：或其盐；其中X是S、O、NH或CH2；其中R1选自H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、二烷基氧化膦、碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中L是0-3个C、S、O和/或N成员，并且其中如果L是0个成员，那么在L处不存在键；其中是4-7元芳基、杂芳基、碳环(例如环烷基环或不饱和非芳族碳环)或杂环，任选在0-5个位置处被RD1-RD5取代基取代；其中RD1-RD5在存在时独立地选自H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、取代的酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中是任选存在的4-7元碳环、杂环、芳基环或杂芳基环，其与形成环系统，并且任选在0-5个位置处被RG1-RG5取代基取代；其中RG1-RG5在存在时独立地选自H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中Y是具有0-3个C、S、O和/或N成员的连接基，其中Y的任何C或N成员都可任选被取代，其中如果Y是0个成员，那么在与之间在Y处存在共价键；其中Z是具有0-3个C、S、O和/或N成员的连接基，其中Z的任何C或N成员都可任选被取代，并且其中如果Z是0个成员，那么在与之间在Z处不存在键；其中是5-7元芳基、杂芳基、碳环或杂环，任选在0-5个位置处被RA1-RA5取代基取代，其中RA1-RA5在存在时独立地选自H、烷基、取代的烷基、支链烷基、取代的支链烷基(例如卤素取代的支链烷基)、羟基、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、取代的酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环(例如哌啶、四氢吡喃、烷基磺酰基取代的哌啶(参见化合物263)、磺酰胺取代的哌啶(参见化合物268))、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中是任选存在的5-7元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其与形成环系统，并且任选在0-5个位置处被RE1-RE5取代基取代；其中RE1-RE5在存在时独立地选自H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、取代的胺、烷基胺、取代的烷基胺(例如化合物290)、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、取代的酰胺、烷基酰胺、取代的烷基酰胺(例如化合物289)、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中是任选存在的4-7元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其与和形成环系统，并且任选在0-5个位置处被RM1-RM5取代基取代；并且其中RM1-RM5在存在时独立地选自H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、卤素、酮、酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含式(I)结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.12 US 62/335,1601.一种包含式(I)结构的化合物：或其盐；其中X是S、O、NH或CH2；其中L是0-3个C、S、O和/或N成员，并且其中如果L是0个成员，那么在L处不存在键；其中是5-7元芳基、杂芳基、碳环或杂环，任选在0-5个位置处被RD1-RD5取代基取代；其中是任选存在的4-7元碳环、杂环、芳基环或杂芳基环，其与形成环系统，并且任选在0-5个位置处被RG1-RG5取代基取代；其中Y是具有0-3个C、S、O和/或N成员的连接基，其中Y的任何C或N成员都可任选被取代，其中如果Y是0个成员，那么在与之间在Y处存在共价键；其中Z是具有0-3个C、S、O和/或N成员的连接基，其中Z的任何C或N成员都可任选被取代，并且其中如果Z是0个成员，那么在与之间在Z处不存在键；其中是5-7元芳基、杂芳基、碳环或杂环，任选在0-5个位置处被RA1-RA5取代基取代，其中是任选存在的5-7元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其与形成环系统，并且任选在0-5个位置处被RE1-RE5取代基取代；其中是任选存在的4-7元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其与和形成环系统，并且任选在0-5个位置处被RM1-RM5取代基取代；并且其中所述R1、RD1-D5、RG1-G5、RA1-A5、RE1-E5和RM1-M5取代基中的任一者在存在于具有式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(I-I)和(I-J)中的任一者的化合物中时具有式(IIa-IIq)中的一者：式(IIa)：-J；式(IIb)：式(IIc)：式(IId)：式(IIe)：式(IIf)：-J1-J2；式(IIg)：-J1-J2-J3；式(IIh)：式(IIi)：式(IIj)：和式(IIk)：式(IIl)：式(IIm)：式(IIn)：式(IIo)：式(IIp)：和式(IIq)：其中J、Q1或J1中的一者在存在时连接于D、G、A、E或M环中的一者，其中各J、J1、J2、J3和J4在存在时独立地选自由以下组成的组：共价键、H、烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6(参见例如化合物80)、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3，或采用Br、Cl或I的类似情况)、二卤代烷基(例如(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3，或采用Br、Cl或I的类似情况)、三卤代烷基(例如(CH2)0-6CF3，或采用Br、Cl或I的类似情况)、沿其长度在两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基(参见例如化合物126、144、194、195、200、207、245、251等)、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S(参见例如化合物52)、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·格雷姆贝基卡，T·切尔皮基，D·罗加夫斯基，D·博尔金，S·克洛索斯基，J·庄，D·蒙哥马利，邓菁，M·谢夫切克，李昊，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US