治疗癌症的方法技术

本披露涉及包含人类组蛋白甲基转移酶EZH2的一种或多种抑制剂的药物组合物，和使用所述一种或多种EZH2抑制剂的癌症治疗的方法。

Treatment of cancer

The present disclosure relates to a drug composition containing one or more inhibitors of the human histone methyltransferase EZH2, and a method of cancer treatment using the one or more EZH2 inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法相关申请本申请要求于2015年8月24日提交的美国临时申请号62/209,304的优先权和权益，将其全部内容通过引用以其全文并入本文。
技术介绍
已经将EZH2(一种组蛋白甲基转移酶)与各种癌症相联系。具体地说，在一系列癌症(如淋巴瘤、白血病和乳腺癌)中发现了EZH2的突变和/或过度活性。持续需要作为用于在抗癌治疗中使用的EZH2抑制剂的新药剂。
技术实现思路
在一个方面，本披露的特征在于用于治疗或预防INI1阴性肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂。所述方法可以包括以下特征中的一个或多个。在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是肾横纹肌样瘤(RTK)。在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)。在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是上皮样恶性外周神经鞘瘤。在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是肌上皮癌。在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是肾髓样癌。在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是口服给予的。在一个实施例中，所述受试者是人。在一个实施例中，所述受试者小于18岁。在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是具有以下化学式的化合物(A)：或其药学上可接受的盐。如本文使用的，表述“化合物(A)”、“他折司他(tazemetostat)”、“EPZ-6438”和“EPZ-6438”都是指同一种化合物(A)并且可以可互换地使用。在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以每天约100mg至约3200mg的剂量给予所述受试者。在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以约100mgBID至约1600mgBID的剂量给予所述受试者。在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以约100mgBID、200mgBID、400mgBID、800mgBID、或约1600mgBID的剂量给予所述受试者。在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以800mgBID的剂量给予所述受试者。在一个实施例中，所述EZH2抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：及其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是：或其药学上可接受的盐。尽管在本披露的实践或测试中可以使用与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料，但是下文描述了适合的方法和材料。本文提及的所有公开案、专利申请、专利以及其他参考文献均通过引用并入本文。不承认本文中引用的参考文献构成所要求保护的披露的现有技术。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，材料、方法以及实例仅是说明性的并不意在是限制性的。任何以上方面和实施例都可以与任何其他方面或实施例组合。根据以下详细描述和权利要求书，本披露的其他特征和优点将变得显而易见。具体实施方式组蛋白甲基转移酶(HMT)在基因表达的调节中起关键作用。具体而言，HMT参与细胞分裂和细胞分化的调节。HMT介导与特定基因相关的组蛋白的甲基化。取决于被甲基化的氨基酸残基，甲基化事件可以表示相关基因的沉默事件或活化事件。沉默标记的实例包括H3K27的三甲基化；而H3K4的三甲基化产生基因活化信号。许多细胞周期检查点调节子和肿瘤抑制基因以“二价”状态存在，其中这些包含活化组蛋白修饰(例如H3K27me3)和抑制组蛋白修饰(例如H3K4me3)。二价状态的基因取决于外部因素准备经历活化或抑制。EZH2调节参与B细胞分化和成熟的二价基因，包括CDKN1、PRDM1、和IRF4。EZH2是组蛋白甲基转移酶，它是PRC2复合物的催化亚基，所述PRC2复合物催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单至三甲基化。组蛋白H3-K27三甲基化是抑制接近组蛋白修饰位点的特定基因的转录的机制。已知这种三甲基化是癌症(如前列腺癌)中表达改变的癌症标记物(参见例如，美国专利申请公开号2003/0175736；通过引用以其全文并入本文)。其他研究为EZH2表达调节异常、转录抑制和致瘤性转化间的功能联系提供了证据。Varambally等人(2002)Nature[自然]419(6907):624-9Kleer等人(2003)ProcNatlAcadSciUSA[美国国家科学院院刊]100(20):11606-11。EZH2甲基化活性在生发中心B细胞的调节和活化中起重要作用。EZH2蛋白水平在B细胞活化后增加。活化后，B细胞寄居在淋巴器官的生发中心，在其中发生体细胞高频突变，一个与抗凋亡基因和检查点调节子的抑制相关的过程。EZH2甲基化事件靶向参与B细胞增殖、分化和成熟的基因，包括CDKN1A(在细胞增殖中起作用)、PRDM1(在B细胞分化中起作用)和IRF4(在B细胞分化中起作用)。EZH2基因内的遗传改变与组蛋白甲基化模式改变相关。例如，EZH2中的某些点突变与DLBCL中H3K4的甲基化改变相关；此外，染色体易位和融合SSX:SS18与滑膜肉瘤中H3K27的甲基化改变相关。导致氨基酸Y641(相当于Y646，催化结构域)转化为F、N、H、S或C的EZH2突变引起H3K27的超三甲基化并驱使淋巴瘤形成。影响H3K27甲基化的另外的遗传改变包括EZH2SET-结构域突变、EZH2过表达、其他PRC2亚基过表达、组蛋白乙酰转移酶(HAT)的功能丧失突变以及MLL2的功能丧失。相对于对于EZH2蛋白纯合野生型(WT)的细胞，或相对于对于Y646突变纯合的细胞，对于EZH2Y646突变杂合的细胞导致H3K27超三甲基化。EPZ-6438(化合物(A))是EZH2的小分子抑制剂，EZH2是甲基化H3K27的多梳抑制复合物2的催化亚基。H3K27的超三甲基化(H3K27Me3)在各种恶性肿瘤中均出现致瘤性，包括具有突变型EZH2的非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚类。用EPZ-6438抑制H3K27Me3导致杀伤EZH2突变型淋巴瘤细胞并且其他EZH2抑制剂在突变型和WTEZH2NHL模型中显示出活性。另外，具有INI1(SWI-SNF染色质重塑复合物的一个亚基)损失的肿瘤似乎依赖于EZH2。显示EPZ-6438在体外和在携带MRT异种移植物小鼠中诱导INI1缺失的恶性横纹肌样瘤(MRT)模型的凋亡和分化。本披露至少部分地基于以下发现，即Zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂可以有效地治疗一种或多种癌症，例如通过异常H3-K27甲基化表征的一种或多种癌症。本披露的一个方面涉及用于治疗或预防INI1阴性肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂。另一个方面涉及用于治疗INI1阴性肿瘤的方法。在另一个方面，本披露涉及用于治疗INI1阴性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂，其中所述INI1阴性肿瘤选自肾横纹肌样瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、以及肾髓样癌。本披露的另一个方面涉及用于治疗或预防肾横纹肌样瘤(RTK)的方法。在另一个方面，本披露涉及用于治疗或预防非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)的方法。本披露的另一个方面涉及用于治疗或预防上皮样恶性外周神经鞘瘤的方法。在另一个方面，本披露涉及用于治疗或预防肌上皮癌的方法。本披露的另一个方面涉及用于治疗或预防肾髓样癌的方法。在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是口服本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗INI1阴性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂，其中所述INI1阴性肿瘤选自肾横纹肌样瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、和肾髓样癌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.24 US 62/209,3041.一种用于治疗INI1阴性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂，其中所述INI1阴性肿瘤选自肾横纹肌样瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、和肾髓样癌。2.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是肾横纹肌样瘤(RTK)。3.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)。4.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是上皮样恶性外周神经鞘瘤。5.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是肌上皮癌。6.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是肾髓样癌。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述EZH2抑制剂是口服给予的。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：海克·凯尔哈克，萨拉·K·克努森，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US