一种含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含N‑甲基洛美沙星的双‑氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用，其化学结构通式如下式I所示：

A bi-fluoroquinolone oxadiazole urea derivative containing N-methyllomefloxacin and its preparation method and Application

The invention discloses a bifluoroquinolone oxadiazole urea derivative containing N methyl lomefloxacin and its preparation method and application. The general formula of its chemical structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于新药发现与创新药物合成
，具体涉及一种含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，同时还涉及该类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药研发起源于先导物的发现，而对先导物的结构优化是促进其向成药发展的关键环节。基于结构或机制的理性药物设计策略，利用现有药物的优势骨架或药效团片段，创建对恶性肿瘤等重大疾病具有治疗和功能调控的新型小分子先导物是新药研发最经济有效的策略。基于此，一方面考虑到氟喹诺酮(FQs)作为一类临床广泛使用的抗菌药，其抗菌优势药效团骨架为“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”，因其作用靶标—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要靶酶，可通过结构修饰的策略将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，进而发现新结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导物。与此同时，构效关系研究发现氟喹诺酮C-3羧基虽是抗菌活性所必需的，但并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，用杂环或稠杂环作为C-3羧基的等排体可显著提高其抗肿瘤活性，这为如何转化抗菌氟喹诺酮药物到抗肿瘤FQ分子提供了新思路。然而，问题是选择怎样结构类型的羧基等排体，并采取与氟喹诺酮骨架怎样的连接方式将有利于靶向小分子先导物的发现，进一步创新驱动靶向抗肿瘤氟喹诺酮药物的发现仍是目前亟待解决的课题。另一方面，基于蛋白酪氨酸激酶(PTK)靶点而构建的靶向抗肿瘤药物分子已取得重大进展，且有众多小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKIs)进入肿瘤的临床靶向治疗，进而激发了靶向治疗药物的发现与研发。同时，对已上市的靶向PTKIs分子的结构进行剖析，其结构可分为芳氨基嘧啶类如伊马替尼(A)、芳氨基喹唑啉类如吉非替尼(B)、双芳基脲类如瑞戈菲尼(C)和α，β-不饱和酮类如舒尼替尼(D)等四种结构类型(如下所示)：如果能将氟喹诺酮与靶向PTKIs分子相结合，既保留抗肿瘤氟喹诺酮的结构特点，又体现出靶向PTKIs分子的脲结构特色，这将会为靶向肿瘤治疗药物的发展提供新思路。
技术实现思路
本专利技术针对如何将氟喹诺酮与靶向PTKIs分子相结合的技术问题，提供一种含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，所制备的衍生物具有增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。为了实现以上目标，本专利技术所采用的技术方案是：一种含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，具有如下式I的结构通式：通式I中，R为-CH2-CH3、环丙基或-CH2-CH2F；L为-Cl、-F、1-哌嗪基、取代的哌嗪-1-基或含氮稠杂环；X为-CH、-N、-CF或-COCH3；或R与X共同构成噁嗪环或噻嗪环。进一步优选地，所述含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物具体为如下式I-1至I-18所示结构的化合物：所述含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物的制备方法，具体制备过程如下：1)以N-甲基洛美沙星(15)为原料，与氨基脲盐酸盐在多聚磷酸(PPA)中缩合，经后处理可制得N-甲基洛美沙星C-3噁二唑胺中间体II，其合成制备路线如下：2)将式1～18所示的氟喹诺酮羧酸(记为FQ-COOH)分别与N',N-羰基二咪唑(记为CDI)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中发生缩合反应制备得到相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(如式1′～18′所示)；所得氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)分别与盐酸羟胺在吡啶(By)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)；其中，所述式1～18所示的氟喹诺酮羧酸与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0；所述式1′～18′所示的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.0～5.0。3)氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)在N',N-羰基二咪唑的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离，直接与N-甲基洛美沙星C-3噁二唑胺中间体II发生缩合反应，经后处理可制备得到式I-1至I-18所述的含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，合成路线如下所示：其中，所述式1″～18″所示的氟喹诺酮羟肟酸与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0，且式1″～18″所示的氟喹诺酮羟肟酸与N-甲基洛美沙星C-3噁二唑胺中间体II的摩尔比为1:1。其中，氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH)包括：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N-乙酰诺氟沙星(7)、环丙羧酸(8)、N-甲基环丙沙星(9)、N-乙酰环丙沙星(10)、依诺羧酸(11)、N-甲基依诺沙星(12)、N-乙酰依诺沙星(13)、氟罗沙星(14)、N-甲基洛美沙星(15)、N-甲基加替沙星(16)、N-甲基莫西沙星(17)和芦氟沙星(18)，其结构如下所示。相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)为：氧氟沙星咪唑酰胺(1′)、左氧氟沙星咪唑酰胺(2′)、氧氟羧酸咪唑酰胺(3′)、左氧氟羧酸咪唑酰胺(4′)、诺氟羧酸咪唑酰胺(5′)、培氟沙星咪唑酰胺(6′)、N-乙酰诺氟沙星咪唑酰胺(7′)、环丙羧酸咪唑酰胺(8′)、N-甲基环丙沙星咪唑酰胺(9′)、N-乙酰环丙沙星咪唑酰胺(10′)、依诺羧酸咪唑酰胺(11′)、N-甲基依诺沙星咪唑酰胺(12′)、N-乙酰依诺沙星咪唑酰胺(13′)、氟罗沙星咪唑酰胺(14′)、N-甲基N-甲基洛美沙星咪唑酰胺(15′)、N-甲基加替沙星咪唑酰胺(16′)、N-甲基莫西沙星咪唑酰胺(17′)和芦氟沙星咪唑酰胺(18′)，其结构如下所示：相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)：氧氟沙星羟肟酸(1″)、左氧氟沙星羟肟酸(2″)、氧氟羧酸羟肟酸(3″)、左氧氟羧酸羟肟酸(4″)、诺氟羧酸羟肟酸(5″)、培氟沙星羟肟酸(6″)、N-乙酰诺氟沙星羟肟酸(7″)、环丙羧酸羟肟酸(8″)、N-甲基环丙沙星羟肟酸(9″)、N-乙酰环丙沙星羟肟酸(10″)、依诺羧酸羟肟酸(11″)、N-甲基依诺沙星羟肟酸(12″)、N-乙酰依诺沙星羟肟酸(13″)、氟罗沙星羟肟酸(14″)、N-甲基N-甲基洛美沙星羟肟酸(15″)、N-甲基加替沙星羟肟酸(16″)、N-甲基莫西沙星羟肟酸(17″)和芦氟沙星羟肟酸(18″)，其结构如下所示：所述的含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。具体地，所述抗肿瘤药物为治疗肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤或白血病以及治疗耐吉非替尼癌细胞的药物。本专利技术基于靶向酪氨酸激酶抑制剂的药效团脲结构片段和氟喹诺酮C-3羧基的有效生物等排体噁二唑杂环，并利用药效团拼合药物分子设计原理，以噁二唑脲为连接链，把双-氟喹诺酮骨架相连接，设计合成了“双-氟喹诺酮脲类”衍生物，实现了不同作用机制药物间优势药效团结构的迁越与互补，进而创新药物分子的新结构，达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式本专利技术所述含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物的制备方法，具体制备过程如下：1)以N-甲基洛美沙星(15)为原料，与氨基脲盐酸盐在多聚磷酸(PPA)中缩合，经后处理可制得N-甲基洛美沙星C-3噁二唑胺中间体II，其合成制备路线如下：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含N‑甲基洛美沙星的双‑氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，其特征在于：具有如下式(I)的结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，其特征在于：具有如下式(I)的结构通式：通式I中，R为-CH2-CH3、环丙基或-CH2-CH2F；L为-Cl、-F、1-哌嗪基、取代的哌嗪-1-基或含氮稠杂环；X为-CH、-N、-CF或-COCH3；或R与X共同构成噁嗪环或噻嗪环。2.根据权利要求1所述的含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，其特征在于：具体为如下式I-1至I-18所示结构的化合物：3.权利要求1或2所述的含N-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：1)N-甲基洛美沙星与氨基脲盐酸盐在多聚磷酸中缩合，经后处理制得N-甲基洛美沙星C-3噁二唑胺中间体II，其结构式如下：2)结构式如1～18所示的氟喹诺酮羧酸系列分别与N,N'-羰基二咪唑发生缩合反应生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺系列，其结构式如1′～18′所示；前述制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺系列分别与盐酸羟胺反应制得相应的氟喹诺酮羟肟酸系列，其结构式如1″～18″所示；式1～18：式1′～18′：式1″～18″：3)步骤2)制备得到的氟喹诺酮羟肟酸系列分别在N,N'-羰基二咪唑的辅助催化下通过Lossen重排为相应的氟喹诺酮异氰酸酯系列，无需处理，直接与...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢令攀，张会丽，王桁杰，胡国强，
申请(专利权)人：郑州工业应用技术学院，
类型：发明
国别省市：河南,41