一类喹诺酮羧酸化合物及其中间体、制备方法以及应用技术

本发明专利技术公开了一类喹诺酮羧酸化合物及其盐酸盐，还公开了该类化合物及其盐酸盐的制备方法，以及，该类化合物及其盐酸盐在制备抗革兰氏阳性菌或抗革兰氏阴性菌药物中的应用。并且，公开了用于制备该类化合物的中间体，以及该中间体的制备方法。

A class of quinolone carboxylic acid compounds and their intermediates, preparation methods and Applications

The invention discloses a class of quinolone carboxylic acid compounds and their hydrochlorides, and also discloses the preparation method of the compounds and their hydrochlorides, and the application of the compounds and their hydrochlorides in the preparation of anti-gram-positive bacteria or anti-Gram-negative bacteria drugs. In addition, the intermediates for preparing such compounds and the preparation method of the intermediates are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
一类喹诺酮羧酸化合物及其中间体、制备方法以及应用
本专利技术涉及喹诺酮羧酸类化合物、其制备方法以及其应用，本专利技术还涉及用于制备该喹诺酮羧酸类化合物的中间体。
技术介绍
1962年萘啶酸的发现，为喹诺酮的研究开启了一扇大门。喹诺酮类药物因其具有抗菌谱较广﹑活性强，与其他抗菌药未明显交叉耐药，给药方便等优点，而得到药物化学家的青眯。据研究，当喹诺酮侧链为非取代哌嗪时，其显示出很强的神经毒性，而将哌嗪环烷基化修饰后，其神经毒性明显降低(如申请号为200310122707.1的中国专利申请)。然而，由于人们用药的广泛及不合理，导致许多菌对该类药物产生了耐药性，如：革兰氏阳性菌耐甲氧西林金葡菌/表葡菌、耐青霉素链球菌等。因此，设计合成新的具有活性的或者副作用更低的喹诺酮羧酸类衍生物迫在眉睫，以应对未来对抗生素类药物的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类喹诺酮羧酸化合物，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的另一个目的还在于提供上述喹诺酮羧酸化合物的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的另一个目的还在于提供上述喹诺酮羧酸化合物的应用，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的另一个目的还在于提供一种用于制备上述喹诺酮羧酸化合物的中间体，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的另一个目的还在于提供一种用于制备上述喹诺酮羧酸化合物的中间体的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一类喹诺酮羧酸化合物，为结构如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)所示的化合物中的一种或两种以上，或者为如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)所示的化合物形成的无毒盐中的一种或两种以上：其中，式(Ⅰ)中的R1可以为2,4-F2C6H3(2,4-二氟苯基，结构式为：)或c-C3H5(环丙基，结构式为：)；R2可以为(S/R)-CH2OH或(S/R)-CHOHCH3；R3可以为Boc(叔丁氧羰基，结构式为：)或H。式(Ⅱ)中的R4可以为(S/R)-CH2OH或(S/R)-CHOHCH3；R5可以为Boc(叔丁氧羰基，结构式为：)或H。式(Ⅲ)中的R6可以为H或OH。式(Ⅳ)中的R7可以为H或OH。式(Ⅴ)中的R8可以为2,4-F2C6H3(2,4-二氟苯基，结构式为：)或c-C3H5(环丙基，结构式为：)；R9可以为H或OH。式(Ⅵ)中的R10可以为2,4-F2C6H3(2,4-二氟苯基，结构式为：)或c-C3H5(环丙基，结构式为：)；R11可以为H或OH。上述喹诺酮羧酸化合物，可以制成的医学上可接受的可溶性盐。其中医学上可接受的可溶性盐包括该衍生物与无机酸如：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等，或与有机酸如：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、赖氨酸、天冬氨酸等形成的盐。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了上述喹诺酮羧酸化合物的制备方法。当R1为2,4-F2C6H3(2,4-二氟苯基，)，R2为(S/R)-CH2OH，R3为Boc(叔丁氧羰基，)时，式(Ⅰ)化合物及其盐酸盐可以由以下步骤制得：将1-(2,4-二氟苯基)-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于DMSO(二甲基亚砜)中，加入TEA(三乙醇胺)和1-叔丁氧羰基-2-羟甲基哌嗪，在80～100℃的条件下微波反应10～14h，冷却至室温，加入二氯甲烷，再水洗1～3次，干燥，用无水乙醇重结晶即得到式(Ⅰ)化合物；将制得的式(Ⅰ)化合物加到HCl-乙醇的混合溶剂中，其中，HCl的浓度为2～8mol/L，HCl与乙醇的体积比为1:3～3:1，外温加热至110～120℃回流10～12h，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，再用无水乙醇洗涤1～3次；所得固体加入到无水乙醇中，外温加热至90～120℃回流30～50min，冷却至室温，抽滤，滤渣再用无水乙醇洗涤，即得式(Ⅰ)化合物的盐酸盐。当R1为2,4-F2C6H3(2,4-二氟苯基，)，R2为(S/R)-CHOHCH3，R3为Boc(叔丁氧羰基，)时，式(Ⅰ)化合物及其盐酸盐可以由以下步骤制得：将1-(2,4-二氟苯基)-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于DMSO中，加入N-甲基吗啡啉和1-叔丁氧羰基-2-(1-羟乙基)哌嗪，在80～100℃的条件下微波反应10～14h，冷却至室温，加入二氯甲烷，再水洗1～3次，干燥，用无水乙醇重结晶即得到式(Ⅰ)化合物；将制得的式(Ⅰ)化合物加到HCl-乙醇的混合溶剂中，其中，HCl的浓度为2～8mol/L，HCl与乙醇的体积比为1:3～3:1，外温加热至110～120℃回流10～12h，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，再用无水乙醇洗涤1～3次；所得固体加到无水乙醇中，外温加热至90～120℃以上回流30～50min，冷却至室温，抽滤，滤渣再用无水乙醇洗涤，即得式(Ⅰ)化合物的盐酸盐。当R1为c-C3H5(环丙基，)，R2为(S/R)-CHOHCH3，R3为Boc(叔丁氧羰基，)时，式(Ⅰ)化合物及其盐酸盐可以由以下步骤制得：将1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于DMSO中，加入TEA和1-叔丁氧羰基-2-(1-羟乙基)哌嗪，在80～100℃的条件下微波反应10～14h，冷却至室温，加入二氯甲烷，再水洗1～3次，干燥，用无水乙醇重结晶即得到式(Ⅰ)化合物；将制得的式(Ⅰ)化合物加到HCl-乙醇的混合溶剂中，其中，HCl的浓度为2～8mol/L，HCl与乙醇的体积比为1:3～3:1，外温加热至110～120℃回流10～12h，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，再用无水乙醇洗涤1～3次；所得固体加到无水乙醇中，外温加热至90～120℃以上回流30～50min，冷却至室温，抽滤，滤渣再用无水乙醇洗涤，即得式(Ⅰ)化合物的盐酸盐。当R1为c-C3H5(环丙基，)，R2为(S/R)-CH2OH，R3为Boc(叔丁氧羰基，)时，式(Ⅰ)化合物及其盐酸盐可以由以下步骤制得：将1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于DMSO中，加入TEA和1-叔丁氧羰基-2-羟甲基哌嗪，在80～100℃的条件下微波反应10～14h，冷却至室温，加入二氯甲烷，再水洗1～3次，干燥，用无水乙醇重结晶即得到式(Ⅰ)化合物；将制得的式(Ⅰ)化合物加到HCl-乙醇的混合溶剂中，其中，HCl的浓度为2～8mol/L，HCl与乙醇的体积比为1:3～3:1，外温加热至110～120℃回流10～12h，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，再用无水乙醇洗涤1～3次；所得固体加到无水乙醇中，外温加热至90～120℃以上回流30～50min，冷却至室温，抽滤，滤渣再用无水乙醇洗涤，即得式(Ⅰ)化合物的盐酸盐。当R4为(S/R)-CH2OH，R5为Boc(叔丁氧羰基，)时，式(Ⅱ)化合物及其盐酸盐可以由以下步骤制得：将左氧氟沙星羧酸溶于DMSO，加入TEA和1-叔丁氧羰基-2-羟甲基哌嗪，在80～100℃的条件下微波反应20～26h，反应完成后，冷却至室温，加入二氯甲烷，再水洗1～3次，干燥，用无水乙醇重结晶即得式(Ⅱ)化合物；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类喹诺酮羧酸化合物，为结构如式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)所示的化合物中的一种或两种以上，或者为如式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)所示的化合物形成的无毒盐中的一种或两种以上：

【技术特征摘要】
1.一类喹诺酮羧酸化合物，为结构如式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)所示的化合物中的一种或两种以上，或者为如式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)所示的化合物形成的无毒盐中的一种或两种以上：其中，式(Ⅱ)中的R4为(S/R)-CH2OH或(S/R)-CHOHCH3，R5为Boc叔丁氧羰基或H；式(Ⅲ)中的R6为OH；式(Ⅳ)中的R7为OH。2.权利要求1所述的一类喹诺酮羧酸化合物的制备方法，其特征在于：当R4为(S/R)-CH2OH，R5为叔丁氧羰基时，式(Ⅱ)化合物及其盐酸盐由以下步骤制得：将左氧氟沙星羧酸溶于DMSO，加入TEA和1-叔丁氧羰基-2-羟甲基哌嗪，在80～100℃的条件下微波反应20～26h，反应完成后，冷却至室温，加入二氯甲烷，再水洗1～3次，干燥，用无水乙醇重结晶即得式(Ⅱ)化合物；将式(Ⅱ)化合物加到HCl-乙醇的混合溶剂中，其中，HCl的浓度为2～8mol/L，HCl与乙醇的体积比为1:3～3:1，外温加热至100～120℃回流10～12h，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤渣再用无水乙醇洗涤1～3次，所得固体加到无水乙醇中，外温加热至90～120℃以上回流30～50min，冷却至室温，抽滤，滤渣再用无水乙醇洗涤1～3次，即得式(Ⅱ)化合物的盐酸盐；当R4为(S/R)-CHOHCH3，R5为叔丁氧羰基时，式(Ⅱ)化合物及其盐酸盐由以下步骤制得：将左氧氟沙星羧酸溶于DMSO，加入TEA和11-叔丁氧羰基-2-(1-羟乙基)哌嗪，在80～100℃的条件下微波反应20～26h，反应完成后，冷却至室温，加入二氯甲烷，再水洗1～3次，干燥，用无水乙醇重结晶即得式(Ⅱ)化合物；将式(Ⅱ)化合物加到HCl-乙醇的混合溶剂中，其中，HCl的浓度为2～8mol/L，HCl与乙醇的体积比为1:3～3:1，外温加热至100～120℃回流10～12h，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤渣再用无水乙醇洗涤1～3次，所得固体加...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘博，徐广宇，喻杰，吴玉娥，鲁洋，徐方方，张钰，韩晓东，林冬玲，黄韧，陈茶，陆金健，张玉琴，
申请(专利权)人：广东省中医院广州中医药大学第二附属医院，广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医药科学院，广东省实验动物监测所，
类型：发明
国别省市：广东,44