一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的方法。本发明专利技术以腺嘌呤为原料，在碱存在下与（R）－碳酸丙烯酯发生取代反应，再与(二乙氧膦酰）甲基‑4‑甲基苯磺酸酯发生取代反应，再用浓盐酸溶液水解，结晶得到无水替诺福韦，所得产物再与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到替诺福韦单酯、再与2‑溴丙烷反应得到该目标化合物。本发明专利技术所选用的起始原料价廉易得，工艺简单，提高了物料利用率和总收率。该方法的中间体选用重结晶的方法进行提纯，其产率高，纯度高。

Preparation of Tenofovir Dipyrofuryl Fumarate Analogue

The invention discloses a method for preparing tenofovir dipyrofuryl fumarate analogues. The invention takes adenine as raw material, substitutes with (R) - propylene carbonate in the presence of alkali, substitutes with (diethoxyphosphonyl) methyl 4 methylbenzenesulfonate, hydrolyzes with concentrated hydrochloric acid solution, and crystallizes anhydrous tenofovir. The product is then reacted with chloromethyl isopropyl carbonate to obtain tenofovir monoester, and then reacts with 2 bromopropane to obtain the tenofovir monoester. Target compound. The starting material selected by the invention is cheap and easy to obtain, the process is simple, and the utilization rate of the material and the total yield are improved. The intermediate of this method is purified by recrystallization method, with high yield and purity.

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯的制备方法。
技术介绍
本专利技术涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（式Ⅵ）制备方法。富马酸替诺福韦二吡呋酯（式Ⅶ）是美国吉利德公司（Gileadsciences）研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(nucleotidereversetranscriptaseinhibitors，NtRTIs)，美国FDA于2001年批准其上市，用于治疗艾滋病(HIV感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎（HBV感染）。富马酸替诺福韦酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV合并HBV感染患者具有较好的临床应用前景。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，后者具有水溶性，可被迅速吸收并在体内代谢降解成替诺福韦，发挥抗病毒作用。在生产富马酸替诺福韦二吡呋酯（Ⅶ）原料药的过程中，会伴随着生成一个少量的工艺杂质富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ），化学名称为：((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（简称iPr-POCPMPA）。杂质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。而在定性及定量分析杂质的时候，必不可少地需要一定量的杂质来作为参照物，并且参照物需要较高的纯度。因此，通过合成的方法来获得纯度较高的杂质具有重要的意义。目前，关于富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质（Ⅵ）的合成方法研究已有报道，但这些合成方法中仍然存在一些缺点和不足之处，例如：（1）蔡志强等（中国医药工业杂志，2014,45（9）：818-821）报道的以腺嘌呤为起始原料，经过与（R）-环氧丙烷反应，成醚反应，TMSBr参与的水解反应得到替诺福韦。替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到有关物质B（替诺福韦单酯），收率仅42.2%；有关物质B（替诺福韦单酯）在DEAD和三苯基磷存在下与异丙醇反应得到有关物质E（简称：iPr-POCPMPA），也就是本专利技术合成的目标化合物((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯，收率仅67.9%。最后两步反应总收率为28.7%。该路线中有关物质B的纯化和有关物质E的纯化均需要硅胶色谱柱纯化，需要大量有机溶剂，收率低，污染大，不适合大量制备该杂质对照品。（2）梁朝阳等（化工管理，2013,7：68-70）报道的((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯的合成策略是先合成替诺福韦单异丙酯，即就是文献中所命名的T3-单异丙酯，收率仅60.5%；然后替诺福韦单异丙酯与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到杂质((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯，即就是文献中所命名的T-D，同时这步反应产物需要硅胶色谱柱纯化，需要大量有机溶剂，收率低，污染大，收率仅40%，两步反应总收率为24.2%。也不适合大量制备该杂质对照品。（3）陈国华等（CN201410502508.1）采取的策略是以替诺福韦二异丙基酯为起始原料，然后在NaOH水溶液中水解得到替诺福韦单异丙酯，该步反应产物需要以甲醇/二氯甲烷体系为洗脱剂进行硅胶色谱柱纯化，收率为82.8%。替诺福韦单异丙酯再与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到杂质((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯，该步反应产物也需要以甲醇/二氯甲烷体系为洗脱剂进行硅胶色谱柱纯化，收率仅38.4%。两步反应总收率为31.8%。同时由于两步反应均需要硅胶色谱柱纯化，需要大量有机溶剂，污染大，收率低，不适合大量制备该杂质对照品。以上3种方法的反应过程中，均存在中间体和终产物需要使用硅胶色谱柱纯化的问题，色谱柱纯化过程一般需要大量的有机溶剂，其污染大，收率低，不适合大量制备该类似物，不适合在工业化放大生产中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ），化学名称为((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯的制备方法。本专利技术方法的合成工艺简单，不用硅胶色谱柱纯化中间体及目标产物，适合工业化生产的需要。为达上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：以腺嘌呤为起始原料，在碱催化下，与（R）－碳酸丙烯酯反应，经结晶得到（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）；（Ⅱ）在碱存在下，与(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯反应得到（R）-二乙基(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）；（Ⅲ）与浓盐酸溶液反应，经结晶得到无水替诺福韦（Ⅳ）；（Ⅳ）与有机碱和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）（简称：替诺福韦单酯）；（Ⅴ）在相转移催化剂存在下，与有机碱和2-溴丙烷反应，得到((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ）（简称：iPr-POCPMPA），合成路线反应式如下：为了实现上述合成路线，本专利技术的具体工艺过程如下：第一步：（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）的制备在120～140℃反应温度下，腺嘌呤（Ⅰ）溶在有机溶剂中，在碱存在下与（R）-碳酸丙烯酯反应，经结晶得到（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）；第二步：（R）-二乙基(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）的制备在-10～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）溶于有机溶剂体系中，在无机碱存在下，与(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯反应得到（R）-二乙基(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）；第三步：无水替诺福韦（Ⅳ）的制备在30～100℃反应温度下，将第二步反应所得产物（R）-二乙基(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）与36%~38%的浓盐酸溶液反应，经结晶得到无水替诺福韦（Ⅳ）；第四步：(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）的制备在30～60℃反应温度下，将第三步反应所得产物溶于有机溶剂中，在有机碱存在下和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)-(((((1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ）的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，在120～140℃反应温度下，腺嘌呤（Ⅰ）溶在有机溶剂中，在碱存在下与（R）-碳酸丙烯酯反应，经结晶得到（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）；第二步，在-10～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）溶于有机溶剂体系中，在无机碱存在下，与(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯反应得到（R）-二乙基(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）；第三步，在30～100℃反应温度下，将第二步反应所得产物（R）-二乙基(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）与浓盐酸溶液反应，经结晶得到无水替诺福韦（Ⅳ）；第四步，在30～60℃反应温度下，将第三步反应所得产物溶于有机溶剂中，在有机碱存在下和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）；第五步，在60～90℃反应温度下，将第四步所得产物（Ⅴ）溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及有机碱存在下与2-溴丙烷反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ）。2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为非质子极性有机溶剂；所述的第一步中所用的碱为碱金属的氢氧化物；所述的第二步中所用的无机碱为叔丁醇的金属化物；所述的第四或第五步中所用的有机碱选自含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子的芳香胺；所述的第五步中所用的相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂。3.根据权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法，其特征在于所述的非质子极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的一种或一种以上的组合；...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小光，朱少璇，陈红英，陈溪，肖颖，陈金瑞，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，
类型：发明
国别省市：广东,44