一种合成替诺福韦类似物的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成替诺福韦类似物的方法，属于医药中间体合成技术领域。采用α‑嘌呤取代羧酸1和醇2为原料，加入溶剂、碱、酸酐，以手性(S)‑BTM为催化剂，反应后得到手性非环嘌呤核苷3，反应的对映选择性好，收率中等至优秀。手性非环嘌呤核苷3在硼氢化钠条件下还原得到手性单醇非环嘌呤核苷4，接着磷酸化反应生成替诺福韦类似物5。本发明专利技术原料易得，操作简单，为替诺福韦(Tenofovir)类似物的合成提供了一种新途径。

A Method for the Synthesis of Tenofovir Analogues

The invention discloses a method for synthesizing tenofovir analogues, which belongs to the technical field of pharmaceutical intermediates synthesis. Chiral non-cyclic purine nucleoside 3 was synthesized from carboxylic acid 1 and alcohol 2 substituted by alpha purine with solvent, alkali and anhydride. Chiral (S) BTM was used as catalyst. The enantioselectivity of the reaction was good and the yield was medium to excellent. Chiral noncyclic purine nucleoside 3 was reduced to chiral monool noncyclic purine nucleoside 4 under the condition of sodium borohydride, and then phosphorylated to form tenofovir analogue 5. The raw material of the invention is easy to obtain and the operation is simple, thus providing a new way for the synthesis of Tenofovir analogues.

【技术实现步骤摘要】
一种合成替诺福韦类似物的方法
本专利技术涉及一种合成替诺福韦(Tenofovir)类似物的方法，属于医药中间体合成

技术介绍
手性非环核苷和其磷酸酯因其重要的抗病毒活性而受到越来越多的关注，比如替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。同时替诺福韦Tenofovir前体磷酸化药物Tenofoviralafenamide2016年获FDA批准用于治疗乙肝病毒感染具有显著疗效。因此，开发一种合成替诺福韦(Tenofovir)类似物的方法具有较大的应用前景和意义。传统合成替诺福韦的方法主要有以下两种。一种是以腺嘌呤及其衍生物为原料，用NaH或n-BuLi去质子后，加入TfOCH2P(O)(OEt)2或MsOCH2P(O)(OEt)2进行磷酸化得到替诺福韦的磷酸酯，然后加入三甲基溴硅烷，用乙腈作溶剂，50o回流得到替诺福韦。另一种是以6-氯嘌呤取代的丙烯酸乙酯为原料，在金属铑的作用下，催化加氢得到6-氯嘌呤取代的丙酸乙酯，接着用硼氢化钠在甲醇溶剂中发生还原反应得到相应的醇，随后用NaH去质子后，加入TfOCH2P(O)(OEt)2进行磷酸化得到相应的磷酸酯，最后进行氨化反应制得替诺福韦类似物。以上方法中，腺嘌呤衍生物中间体的合成成本较高并且过程复杂。因此选用廉价易得的羧酸为原料来制备替诺福韦类似物的方法，具有很好的价值。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术采用α-嘌呤取代的羧酸1和醇2为原料,在手性催化剂作用下，反应后得到手性非环嘌呤核苷3。手性非环嘌呤核苷3在硼氢化钠条件下还原得到手性单醇非环嘌呤核苷4，接着磷酸化反应生成替诺福韦类似物5。为合成替诺福韦类似物提供了一种简便、廉价、高效的途径。一种合成替诺福韦类似物的方法,其特征在于：包括如下操作：以α-嘌呤取代羧酸1和醇2为原料，加入溶剂、碱、酸酐，在手性催化剂存在下，反应后得到手性非环嘌呤核苷3，接着还原反应生成非环嘌呤核苷4,随后磷酸化反应得到替诺福韦类似物5。反应方程式如下：其中：R1选自：二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基、氨基、吡咯、哌啶、吗啉、甲氧基、乙氧基、苄氧基、丙硫基、Ph或Cl；R2选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；R3选自：氨基或Cl；R选自：(1-Np)2CH、异丙基、Ph2CH或Ph。进一步地，在上述技术方案中，所述手性催化剂选自手性氮杂卡宾、手性4-氨基吡啶、(S)-BTM或(R)-HBTM。催化剂分别对应具体结构如下：进一步地，在上述技术方案中，第一步中，酸酐选自特戊酸酐、苯甲酸酐、乙酸酐或Boc酸酐。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，碱选自二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、三乙胺或三乙烯二胺(简称DABCO)。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应温度选自为-20℃至40℃。进一步地，在上述技术方案中，第一步催化剂用量选自2％-5％。进一步地，在上述技术方案中，第二步还原反应采用硼氢化钠或四氢铝锂还原剂在甲醇溶剂中进行。进一步地，在上述技术方案中，第三步磷酸化反应采用NaH或n-BuLi去质子后，接着与TfOCH2P(O)(OEt)2或MsOCH2P(O)(OEt)2进行反应。专利技术有益效果：本专利技术反应原料易得，产物立体选择性高，反应后得到手性非环核苷类化合物3，收率中等至优秀。手性非环嘌呤核苷3在硼氢化钠条件下还原得到手性单醇非环嘌呤核苷4，接着磷酸化反应得到替诺福韦类似物5，为替诺福韦(Tenofovir)类似物的合成提供了一种新途径。具体实施方式实施例1aUnlessotherwisenoted,1a(0.1mmol),2a(0.12mmol),andcatalyst(2mol％)wereaddedinatesttube.Then,Piv2O(0.36mmol),i-Pr2NEt(0.48mmol)andsolvent(1mL)wereaddedandthereactionwasperformedfor4days.NR＝NoReaction.bIsolatedyieldbasedon1a.cDeterminedbychiralHPLCanalysis.dC3(5mol％),DMF(1mL),4days.在反应条件的筛选过程中，首先考察了不同手性催化剂对反应的影响(entries1-4)，最终确定了C3为最佳催化剂。同时考虑溶剂、温度和催化剂用量对反应的影响，最终选用DMF做溶剂，反应温度为15℃，催化剂用量为5mol％。反应条件的考察(以entry13为例)：在反应管内，将特戊酸酐(73μL,0.36mmol,3.6equiv)，N,N-二异丙基乙基胺(79μL,0.48mmol,4.8equiv)依次加入到溶有6-二乙胺基嘌呤取代的丙酸1a(26.3mg,0.1mmol)的DMF(1mL)溶剂中，将反应管置于15℃的油浴中。然后将手性催化剂C3(1.3mg,5mol％)和二萘-1-甲醇2a(34.1mg,0.12mmol,1.2equiv)依次加入到反应液中，15℃下搅拌4天。通过TLC检测，终止反应后，用水/乙酸乙酯(1:3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。然后通过柱层析获得目标化合物3aa收率93％，96％ee。在其它条件固定的情况下，仅考察不同碱对反应的影响，反应方程式如下：aUnlessotherwisenoted,1a(0.1mmol),2a(0.12mmol),andC3(5mol％)wereaddedinatesttube.Then,Piv2O(0.36mmol),base(0.48mmol)andDMF(1mL)wereaddedandthereactionwasperformedfor4days.NR＝NoReaction.bIsolatedyieldbasedon1a.cDeterminedbychiralHPLCanalysis.实施例2：在反应管内，将特戊酸酐(73μL,0.36mmol,3.6equiv)，N,N-二异丙基乙基胺(79μL,0.48mmol,4.8equiv)依次加入到溶有6-氨基嘌呤取代的丙酸1d(20.7mg,0.1mmol)的DMF(2mL)溶剂中，将反应管置于-20℃的低温泵中。然后将手性催化剂C3(1.3mg,5mol％)和二萘-1-甲醇2a(34.1mg,0.12mmol,1.2equiv)依次加入到反应液中，-20℃下搅拌8天。通过TLC检测，终止反应后，用水/乙酸乙酯(1:3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。然后通过柱层析获得目标化合物3da收率68％，95％ee。3daWhitesolid；32.2mg,68％yield,95％ee.HPLCCHIRALCELIE,n-hexane/2-propanol＝40/60,flowrate＝1.0mL/min,λ＝256nm,retentiontime:10.717min(minor),12.400min(major).m.p.:165.8-166.6℃.[α]D25.0＝4.6(c＝0.20,CH2Cl2).TLC:Rf＝0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成替诺福韦类似物的方法，经过三步反应完成，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种合成替诺福韦类似物的方法，经过三步反应完成，反应方程式如下：其特征在于，包括如下步骤：以α-嘌呤取代羧酸1和醇2为原料，加入溶剂、碱、酸酐，在手性催化剂存在下，反应后得到手性非环嘌呤核苷3，接着还原反应生成非环嘌呤核苷4,随后磷酸化反应得到替诺福韦类似物5。2.根据权利要求1中一种合成替诺福韦类似物的方法，其特征在于：R1选自：二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基、氨基、吡咯、哌啶、吗啉、甲氧基、乙氧基、苄氧基、丙硫基、Ph或Cl；R2选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；R3选自：氨基或Cl；R选自：(1-Np)2CH、异丙基、Ph2CH或Ph。3.根据权利要求1或2中一种合成替诺福韦类似物的方法，其特征在于：所述手性催化剂选自(S)-BTM或(R)-HBTM。4.根据权利要求1或2中一种合成替诺福韦类似物的方法，其特征在于：所述酸酐选自特戊酸酐、苯甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢明胜，郭海明，张慧芳，渠桂荣，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41