一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯制备方法，属于药物制剂领域。本发明专利技术的制备方法，它包括以下步骤：以替诺福韦一水合物与氯甲基碳酸异丙酯为原料在40～60℃时反应制备9‑[(R)‑2‑[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，先将反应后得到的反应混合液与过饱和盐溶液混合进行盐析反应，对盐析反应后所得的产物依次进行过滤、溶解提取、滤液水洗、浓缩后，再与富马酸进行成盐反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明专利技术提供的制备方法，操作简单，收率高达70％左右，产物纯度高，可以达到99％以上，生产成本较低，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国GileadSciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂，美国FDA于2001年批准其上市，主要用于治疗艾滋病(HIV感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)。关于富马酸替诺福韦酯的制备方法多有文献报道，各种方法的主要区别在于反应液的处理：原研专利CN101181277B公布的替诺福韦的后处理方法是利用乙酸异丙酯萃取反应液，再以次经过水洗、浓缩、与富马酸成盐得到，该方法操作复杂，萃取分液过程容易乳化，收率较低，实际收率只有56％。李银(SynthesisofTenofovirDisoproxilFumarate，河北科技大学学报，2016)提到的反应液处理方法是用环己烷萃取有机相也存在乳化问题，收率也只是提高到62.4％，且用环己烷萃取增大了工艺成本。罗时夫(富马酸替诺福韦二吡呋酯合成工艺的研究，济南大学硕士毕业论文，2015)以二氯甲烷为萃取溶剂，所得替诺福韦的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥滤除硫酸钠，然后加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于,它包括以下步骤：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在40～60℃时反应制备化合物Ⅳ，将反应后得到的反应混合液与过饱和盐溶液混合进行盐析反应，对盐析反应后所得的产物依次进行过滤、溶解提取、滤液水洗、浓缩后，再与富马酸进行成盐反应，得到化合物Ⅰ；反应过程如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于,它包括以下步骤：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在40～60℃时反应制备化合物Ⅳ，将反应后得到的反应混合液与过饱和盐溶液混合进行盐析反应，对盐析反应后所得的产物依次进行过滤、溶解提取、滤液水洗、浓缩后，再与富马酸进行成盐反应，得到化合物Ⅰ；反应过程如下所示：其中，化合物Ⅱ为替诺福韦一水合物，化合物Ⅲ为氯甲基碳酸异丙酯，化合物Ⅳ为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，化合物Ⅰ为富马酸替诺福韦二吡呋酯。2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述盐析反应的温度为-20～5℃；优选为-10～0℃；更优选为-10～-5℃。3.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于,所述过饱和盐溶液的水用量与化合物Ⅱ的重量比为10～30:1，优选为10～21:1。4.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于,所述过饱和盐溶液中盐与化合物Ⅱ的重量比为5～15:1，优选为7～10:1。5.根据权利要求1所述的富马酸替...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明雨，陈国祥，辛妮，王华娟，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司，南京海纳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32