含硫紫草素肟衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种含硫紫草素肟衍生物及其用途，结构通式如式(I)所示：

Shikonin Oxime Derivatives Containing Sulfur and Their Applications

The invention provides a sulfur-containing shikonin oxime derivative and its use, and the general formula of the structure is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
含硫紫草素肟衍生物及其用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一类含硫紫草素肟衍生物，根据结构中所含手性碳原子的构型不同，衍生为外消旋体含硫紫草素肟、光学纯含硫紫草素肟、光学纯含硫阿卡宁肟衍生物及其用途。
技术介绍
紫草为《中华人民共和国药典》收载的中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermumerythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchromaJohnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物。紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。两者均具有抗菌、抗病毒、抗炎、促进伤口愈合、抗血栓、降血糖、抗免疫低下、抗甲状腺功能亢进及保肝护肝等多种生物活性。近年来，紫草素、阿卡宁及其消旋体衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以天然产物紫草素和阿卡宁为先导化合物开发抗肿瘤新药的研究具有重要意义。目前文献所报道的紫草素衍生物的抗肿瘤研究，大多在保留紫草素萘茜母核(5,8-二羟基-1,4-萘醌)结构的基础上，对其侧链羟基进行结构修饰(中国专利技术专利，公开号：CN1420111，CN1112363，CN101239936)。我们之前通过萘茜母核羟基及醌羰基进行结构修饰，专利技术了萘茜母核氧烷基化、酰基化、羰基肟化的紫草素衍生物(中国专利，ZL201010046435.2，ZL201010209926.3，ZL201210021929.3，ZL201210065488.7，ZL201310044877.6)。许多研究结果显示，含硫化合物较其相应的含氧化合物具有更强的生物活性(Qianetal,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.22000,715-718.)。但现有技术中，均未见有同时对萘茜母核羟基甲基化、羰基肟化和侧链进行硫取代修饰的任何报道。本专利技术在对其侧链羟基的氧用生物电子等排体硫取代进行修饰的同时，对萘茜母核羟基甲基化和羰基肟化，得到一类含硫紫草素肟衍生物，包括外消旋体含硫紫草素肟衍生物、光学纯含硫紫草素肟衍生物及光学纯含硫阿卡宁肟衍生物。体外抗肿瘤结果显示，该类化合物具有均显示较好的抗肿瘤活性和抗肿瘤耐药活性，硫原子的引入具有更好的生物相容性，能提高抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，针对现有技术不足，提出一种含硫紫草素肟衍生物及其制备方法和用途。本专利技术通过对其侧链羟基的氧用生物电子等排体硫取代进行修饰的同时，对萘茜母核羟基甲基化和羰基肟化，得到一类含硫紫草素肟衍生物，包括外消旋体含硫紫草素肟衍生物、光学纯含硫紫草素肟衍生物及光学纯含硫阿卡宁肟衍生物。体外抗肿瘤结果显示，该类化合物具有均显示较好的抗肿瘤活性和抗肿瘤耐药活性，硫原子的引入具有更好的生物相容性，能提高抗肿瘤活性。专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：第一方面，本专利技术提供了一种含硫紫草素肟衍生物，结构通式如式(I)所示：其中为-，或R为R1或COR2；所述R1为碳原子长度为1～16的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃，R2为碳原子长度为1～6的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃。优选地，当通式(I)中波浪线为实线(-)时，为结构式(II)所代表的含硫外消旋体紫草素肟衍生物，所述结构式(II)如下所示：其中R为R1或COR2；所述R1为碳原子长度为1～16的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃，R2为碳原子长度为1～6的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃。更优选地，所述结构式(II)中R＝R1时，为结构式(III)所代表的硫醚类外消旋体紫草素肟衍生物；所述结构式(II)中R＝COR2时，为结构式(IV)所代表的硫酯类外消旋体紫草素肟衍生物；其中，所述结构式(III)中，所述R1为乙基、丁基、异戊基、异戊烯基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基、苄基、法尼基；所述结构式(IV)中，R2为甲基、乙基、异丙基、异丁基、异丁烯基、2-羟基-2-甲基丙基、戊基、苯基、对甲苯基、4-硝基苯基、4-叔丁氧甲酰氨基苯基、对氨基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、肉桂基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基和4-吡啶基。优选地，当通式(I)中的波浪线为粗实线时，为结构式(V)所代表的含硫光学纯紫草素肟衍生物，所述结构式(V)如下所示：其中R为R1或COR2；所述R1为碳原子长度为1～8的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃；R2为碳原子长度为1～6的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃。更优选地，所述结构式(V)中R＝R1时，为结构式(VI)所代表的硫醚类光学纯紫草素肟衍生物；所述结构式(V)中R＝COR2时，为结构式(VII)所代表的硫酯类光学纯紫草素肟衍生物；其中，所述结构式(VI)中，所述R1为异戊基、异戊烯基、辛基、苄基；结构式(VII)中，R2为异丁基、异丁烯基、苯基、对甲苯基、肉桂基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基。优选地，当通式(I)中波浪线为粗虚线时，为结构式(VIII)所代表的含硫光学纯阿卡宁肟衍生物，所述结构式(VIII)如下所示：其中R为R1或COR2；所述R1为碳原子长度为1～8的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃；R2为碳原子长度为1～6的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃。更优选地，所述结构式(VIII)中R＝R1时，为结构式(IX)所代表的硫醚类光学纯阿卡宁肟衍生物；所述结构式(VIII)中R＝COR2时，为结构式(X)所代表的硫酯类光学纯阿卡宁肟衍生物；其中，所述结构式(IX)中，所述R1为异戊基、异戊烯基、辛基、苄基；结构式(X)中，R2为异丁基、异丁烯基、苯基、对甲苯基、肉桂基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基。第二方面，本专利技术提供了一种含硫紫草素肟衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1、将制备的巯基化合物溶于乙醇中，以碘化钾为催化剂，与卤代烃R1X发生醚化反应，得硫醚衍生物；所述R1X中，R1为碳原子长度为1～16的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃，X为卤元素；或以4-二甲基吡啶为催化剂，在N,N'-二环己基碳二亚胺存在条件下，羧酸R2COOH与制备的巯基化合物发生反应，得硫酯衍生物；所述R2COOH中，R2为碳原子长度为1～6的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃；S2、将步骤S1中所述的硫醚衍生物或硫酯衍生物溶于溶剂中，在冰浴条件下，与硝酸铈铵发生氧化脱甲基反应，得6位侧链取代的5,8-二甲氧基1,4-萘醌硫醚或硫酯衍生物；S3、将步骤S2中的6位侧链取代的5,8-二甲氧基1,4-萘醌硫醚或硫酯衍生物溶于乙醇中与盐酸羟胺发生缩合反应，即得所述含硫紫草素肟衍生物。优选地，步骤S1中，所述巯基化合物包括2-(1-巯基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘、R构型的1,4,5,8-O-四甲基-1’-巯基紫草素衍生物、S构型的1,4,5,8-O-四甲基-1’-巯基阿卡宁衍生物。优选地，所述2-(1-巯基-4-甲基-3-戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含硫紫草素肟衍生物，其特征在于，结构通式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种含硫紫草素肟衍生物，其特征在于，结构通式如式(I)所示：其中为-，或R为R1或COR2；所述R1为碳原子长度为1～16的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃，R2为碳原子长度为1～6的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃。2.根据权利要求1所述的含硫紫草素肟衍生物，其特征在于，当通式(I)中为-时，为结构式(II)所代表的含硫外消旋体紫草素肟衍生物，所述结构式(II)如下所示：其中R为R1或COR2；所述R1为碳原子长度为1～16的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃，R2为碳原子长度为1～6的烷烃、烯烃、芳香烃或取代芳香烃。3.根据权利要求2所述的含硫紫草素肟衍生物，其特征在于，所述结构式(II)中R＝R1时，为结构式(III)所代表的硫醚类外消旋体紫草素肟衍生物；所述结构(II)中R＝COR2时，为结构式(IV)所代表的硫酯类外消旋体紫草素肟衍生物；其中，所述结构式(III)中，R1为乙基、丁基、异戊基、异戊烯基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基、苄基、法尼基；所述结构式(IV)中，R2为甲基、乙基、异丙基、异丁基、异丁烯基、2-羟基-2-甲基丙基、戊基、苯基、对甲苯基、4-硝基苯基、4-叔丁氧甲酰氨基苯基、对氨基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、肉桂基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基和4-吡啶基。4.根据权利要求1所述的含硫紫草素肟衍生物，其特征在于，当通式(I)中的为时，为结构式(V)的含硫光学纯紫草素肟衍生物，所述结构式(V)如下所示：其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李绍顺，黄广，孟青青，赵会然，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31