一种可用于制备化疗药物的化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种式I所示化合物及其晶体，其可用于制备用于鳞癌化疗的药物，所述鳞癌为口腔鳞癌、宫颈鳞癌或食道鳞癌。I

A compound that can be used in the preparation of chemotherapeutic drugs

The present invention provides a compound represented by the formula I and a crystal thereof, which can be used for preparing a medicine for the chemotherapy of squamous cell carcinoma, which is oral squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the cervix or squamous cell carcinoma of the esophagus. I

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种可用作化疗剂的化合物及其制备方法。
技术介绍
鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma)简称鳞癌，常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、咽喉等处。有些部位如支气管、胆囊、肾等处，正常时虽不由鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而发生鳞状细胞癌。此癌肉眼上常呈菜花状，也可因癌组织坏死脱落而形成溃疡。癌组织也同时向深层作浸润性生长。鳞状细胞癌是皮肤表皮细胞的一种恶性肿瘤。发病率约为眼睑恶性肿瘤的8%。多见于50岁上老年人。男性多于女性。好发于眼睑皮肤结膜交界处的皮肤棘细胞层。开始呈结节状，与基底细胞癌很相似，但角质丰富，随肿瘤之发展，可出现疼痛，特别是当肿瘤侵及眶上、下神经时。鳞状细胞癌临床上可分为二种类型：溃疡型：溃疡底部坚硬、充血、溃疡较深，高低不平，边缘高起，甚至外翻，有时呈火山口状。菜花状或乳头状：肿瘤向表面发展，可以很大，表面呈菜花状或乳头状，表面有破溃感染则有腥臭味。鳞状细胞癌恶性程度较基底细胞癌大，生长快，破坏范围广，可以破坏眼睑、眼球、眼眶、鼻窦及面部等。一般易沿淋巴组织转移到附近组织，如耳前及颌下淋巴结甚至全身。这是它与基底细胞癌的不同点。以往的鳞癌化疗多采用顺铂(Cisplain,DDP)与5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的联合化疗方案，有效率为25%~35%，中位生存时间为6~9个月，主要副作用为粘膜炎和骨髓抑制，但至今没有循证医学证据，证明化疗能延长晚期鳞癌患者的生存。2006年Homs等(HomsMYV,v.d.GaastA,SiersemaPD,etal.2006)发表了晚期鳞癌化疗的Meta分析，收集了7个随机对照临床试验，结果表明，以DDP联合5-FU为主的化疗并不能延长鳞癌患者的生存。因此仍然需要开发对鳞癌进行有效化疗的小分子化合物制备化疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一就是针对鳞癌临床治疗的问题，开发新的化合物在治疗鳞癌药物中的用途。I本专利技术的另一目的是提供了一种治疗鳞癌的药物制剂，其含有上述化合物或所述化合物的晶体形式作为活性成分，另外还含有任何药物上可接受的助剂。当把本专利技术的药物制剂施于哺乳动物，如人类时，日剂量通常由处方医师决定，并且剂量一般随个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者的症状的严重程度而变。通常，成人给药剂量为1-500mg活性成分/kg体重每天，优选5-300mg活性成分/kg体重每天，更优选10-200mg活性成分/kg体重每天。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步说明。应该理解的是，本专利技术实施例所述制备方法仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均购自SigmaBiochemicalandOrganicCompoundsforResearchandDiagnosticClinicalReagents公司。实施例1：式I化合物的制备：(1)(E)-4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成向100mL三口烧瓶中依次加入4-羟基苯甲醛(20.0mmol)，24mL丙酮，10mL水，搅拌至固体全部溶解，逐滴滴加氢氧化钠(24mmol)+20mL水的溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应完全，旋转蒸发除去丙酮，向残液中加入70mL热水至红色固体全部溶解，通入二氧化碳30min左右至反应液不再变色为止，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用丙酮/水重结晶，得到淡黄色固体，收率：84%，熔点：99~101°C。(2)(1E,4E)-1-(4-羟基苯基)-5-(3-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成向100mL三口烧瓶中依次加入(E)-4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮(20.0mmol)，3-巯甲基苯甲醛(20.1mmol)，50mL无水乙醇，10mL水，搅拌至固体全部溶解，逐滴滴加氢氧化钠(27mmol)+15mL水的溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应结束后，旋转蒸发除去丙酮，向残液中加入70mL热水至红色固体全部溶解，通入二氧化碳30min左右至反应液不再变色为止，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用无水乙醇/水重结晶，得到淡黄色晶体，收率：78%，熔点：140~141°C。(3)(1E,4E)-1-(4-苄氧基苯基)-5-(3-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成向250mL三口瓶中，依次加入(1E,4E)-1-(4-羟基苯基)-5-(3-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(23mmol)，碘化钾(0.23mmol)，碳酸钾(26mmol)，100mL丙酮，在室温下搅拌，后滴加苄氯(26mmol)，加热回流，溶液颜色由红色变为淡黄色时，反应完全，趁热过滤除去过量的碘化钾，碳酸钾，将滤液旋除溶剂，得淡黄色片状晶体，收率：87%，熔点：95~98°C。(4)(1E,3Z,4E)-1-(4-苄氧基苯基)-5-(3-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成在100mL单口瓶中，依次加入(1E,4E)-1-(4-苄氧基苯基)-5-(3-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(13mmol)，盐酸羟胺(43mmol)，无水乙醇60mL，吡啶30mL，在室温下搅拌，溶液由悬浮液变为黄色清液，反应完全，旋转蒸发除去溶剂，加入25mL氯仿，用5%稀盐酸(体积比)酸化，调节pH值约为6，用30mL×4水洗，干燥，过滤，脱溶，得黄色粘稠液，加入10mL乙酸乙酯，则有固体析出，抽滤，丙酮/水重结晶，得白色固体，收率：57%，熔点：127~129°C。(5)烯丙基-(1E,3Z,4E)-1-(4-苄氧基苯基)-5-(3-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成向50mL三口瓶中加入氢化钠(2.0mmol)，四氢呋喃7mL，在室温下搅拌，在冰水浴条件下滴加(1E,3Z,4E)-1-(4-苄氧基苯基)-5-(3-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(1.45mmol)+5mL四氢呋喃的溶液，撤去冰浴，在室温下搅拌2h，反应液由黄色变为红色，滴加烯丙基溴(1.5mmol)+5mL四氢呋喃的溶液，室温下反应，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，加入25mL二氯甲烷，用5%稀盐酸(体积比)调节pH值约为6，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，用硅胶薄层层析分离[V(正己烷):V(乙酸乙酯)=4:1]，得到目标化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.42(d,J=8.5Hz,1H,H6(Ar(CH2))),7.15(d,J=8Hz,ArH,NO-CH=C),7.25(t,J=7.2Hz2H,ArH,CH=CH),7.39(d,J=7.5Hz,1H,CH=CH),7.15(m,1H,H5(Ar(SCH3)),7.19(d,J=16.5Hz,1H,CH=CH),7.10(m,6H,ArH,C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于以式I表示：I。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于以式I表示：
I。
2.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于制备鳞癌化疗药物。
3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓凤，
申请(专利权)人：张晓凤，
类型：发明
国别省市：重庆;50