一种艾乐替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾乐替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘)苯基‑2‑甲基丙酸的制备方法，本发明专利技术制备方法通过优化改进制备路线方法，优化反应条件，改善后处理及纯化方法，降低了操作危险等级和生产成本；对反应用容器设备的抗腐蚀等级要求低，操作安全性好，后处理绿色环保，得到的艾乐替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘)苯基‑2‑甲基丙酸杂质含量低，在提高收率的同时大大提高了中间体产品的纯度和质量，改善了艾乐替尼原料药生产过程中工艺控制的难度和提高艾乐替尼的原料药质量和合格率；此制备方法各步骤操作简单，溶剂及工艺条件安全易行，实现了环保绿色生产，具有广阔的应用前景。

A Method for the Preparation of Elotenil Intermediate

The invention discloses a preparation method of 2 (4 ethyl 3 iodine) phenyl 2 methylpropionic acid, an intermediate of aletinib. The preparation method of the invention reduces the operation risk grade and production cost by optimizing the preparation route, optimizing the reaction conditions, improving the post-treatment and purification method, and has low requirements for the corrosion resistance grade of reaction vessel equipment and good operation safety. The green environmental protection after treatment resulted in the low impurity content of 2 (4 ethyl 3 iodine) phenyl 2 methylpropionic acid, which greatly improved the purity and quality of the intermediate product while increasing the yield, improved the difficulty of process control and improved the quality and qualified rate of the raw material of ilotinib in the production process of ilotinib. Simple, solvent and process conditions are safe and easy to operate, which realizes environmental protection and green production, and has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼中间体的制备方法
本专利技术涉及药物中间体合成
，更具体地讲，涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。
技术介绍
新型抗癌药物艾乐替尼(Alectinib)是一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，用于治疗晚期或者转移性ALK阳性非小细胞肺癌，适用于不对克唑替尼耐受以及治疗后恶化的患者。合成艾乐替尼的关键中间体，2-(4-乙基-3-碘)苯基-2-甲基丙酸，分子式为：C12H15IO2，英文名为：2-(4-Ethyl-3-idodophenyl)-2-methylpropanoicacid，结构式如下式所示：现有公开的2-(4-乙基-3-碘)苯基-2-甲基丙酸的制备方法，WO2004/046080文献以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为起始原料，通过醋酸钯催化的Suzuki偶联、钯碳催化的氢化还原双键两步反应在苯环溴的位置引入乙基，最后通过碘代得到中间体产品2-(4-乙基-3-碘)苯基-2-甲基丙酸，制备方法路线如下所示；此制备方法原料及试剂2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸、乙烯基三氟硼酸钾、醋酸钯乙基钯碳价格昂贵，操作条件需严格控制无氧，增加了操作难度，制备得到2-(4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾乐替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘)苯基‑2‑甲基丙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下制备路线和步骤：所述艾乐替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘)苯基‑2‑甲基丙酸如式A所示：

【技术特征摘要】
1.一种艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘)苯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下制备路线和步骤：所述艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘)苯基-2-甲基丙酸如式A所示：制备路线如下：其中，R1为C1～C10烷基；R2为C1～C10烷基或芳基烷基；步骤1、将化合物A-1与A-2在催化剂和碱存在下进行偶联反应，水解得到化合物A-3；步骤2、将化合物A-3在酸性催化剂存在下与R2OH进行酯化反应，得到化合物A-4；步骤3、将化合物A-4与甲基化试剂在碱存在下进行双甲基化反应，水解得到化合物A-5；步骤4、将化合物A-5进行碘代反应，得到艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘)苯基-2-甲基丙酸。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，所述催化剂为卤化亚铜；所述碱为金属碱；所述化合物A-1与A-2的摩尔比为1:1.5～1:2.5；所述化合物A-1与催化剂的摩尔比为1:0.2～1:0.6；所述化合物A-1与碱的摩尔比为1:1.5～1:2.5；所述偶联反应的反应溶剂为醚类溶剂。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2中，所述酸性催化剂为浓硫酸、乙酰氯、氯化亚砜中的一种或多种；所述R2OH为甲醇、乙醇、叔丁醇、苄醇中的一种；所述化合物A-3与酸性催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.3；所述化合物A-3与R2OH的重量体积比为1:1～1:10。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤3中，所述碱为金属碱；所述双甲基化反应的反应溶剂为非质子性溶剂；所述化合物A-4与甲基化试剂的摩尔比为1:2～1:4；所述化合物A-4与金属碱的摩尔比为1:2～1:4；所述化合物A-4与非质子性溶剂的重量体积比为1:5～1:15。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤4中，所述碘代反应的碘代试剂为N-碘代丁二酰亚胺、碘单质中的一种或多种；所述碘代反应的...

【专利技术属性】
技术研发人员：庹世川，陶建，
申请(专利权)人：成都正善达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51