一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法。所述方法步骤为：S1：将氢键受体氯化胆碱或甜菜碱与氢键供体低聚甘油按照一定比例混合，混合物置于90‑100℃的恒温水浴锅中边加热边搅拌2‑3小时，直至反应体系变为无色透明液体，冷却至室温即得低共熔溶剂；S2：向该低共熔溶剂中加入难溶性黄酮类化合物，50‑60℃搅拌均匀后，用一定量纤维素进行吸附，经捏合，即得载药高分子微球。本发明专利技术所制备的低共熔溶剂能够使黄酮类化合物易于以无定形的形态高度分散在低共熔溶剂中，有效提升难溶性黄酮类药物的溶解性和药效。

A Method for Preparing Polymer Microspheres Loaded with Insoluble Flavonoids by Low Eutectic Solvent

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to a method for preparing polymer microspheres loaded with insoluble flavonoids by using low eutectic solvents. The steps of the method are as follows: S1: mixing hydrogen bond receptor choline chloride or betaine with hydrogen bond donor oligoglycerin in a certain proportion, mixing the mixture in a constant temperature water bath at 90 100 C and stirring for 2 3 hours until the reaction system becomes colorless and transparent liquid, and cooling to room temperature, low eutectic solvent can be obtained; S2: adding insoluble flavonoids to the low eutectic solvent. After stirring at 50 60 C, a certain amount of cellulose was used to adsorb and knead to obtain drug-loaded macromolecule microspheres. The low eutectic solvent prepared by the invention can make the flavonoids easily dispersed in the low eutectic solvent in an amorphous form, and effectively improve the solubility and pharmacodynamics of the insoluble flavonoids.

【技术实现步骤摘要】
一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法。
技术介绍
低共熔溶剂的研究一直受到人们广泛关注，自Abbott等人2003年首次成功制备低共熔溶剂，各种与低共熔溶剂相关的研究报道接踵而至。低共熔溶剂是指由氢键受体(如氯化胆碱、甜菜碱等)和氢键供体(如尿素、苯酚、甘油等)按一定化学计量比组合而成的两组分或三组分低共熔混合物，它不但具有与离子液体相似的化学性质，而且这种溶剂无毒性、可生物降解，合成过程原子利用率达100％，是一种新型的绿色溶剂。黄酮类化合物是一类具有2-苯基色原酮结构的植物次级代谢产物，在植物界广泛存在。其在植物体内通常与糖类结合形成苷，少部分以游离态的苷元形式存在。黄酮类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗心脑血管疾病、保肝和治疗骨质疏松等药理活性。然而黄酮类化合物大多具有低溶解性和高渗透性的特点，其生物利用度受其溶解性的限制，即使较小的溶出速率的增加都会使生物利用度大幅度提高，因而，黄酮类化合物的研究一直是国内外生物类和医药类研究的热门课题。本实验室发现氯化胆碱、甜菜碱和低聚甘油制备的低共熔溶剂，对黄酮类化合物有很好的溶解性。高聚物纤维素在低共熔溶剂中能够溶胀，分子结构变得松散，可以吸附难溶性药物，使药物更加稳定。因纤维素在胃里很难分解，从而达到药物的缓释作用。因而，用低共熔溶剂溶解难溶的黄酮类化合物，然后用纤维素进行吸收，制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球，对于提高难溶性黄酮类化合物的溶解性和新的药物制剂的开发具有极大的现实可行性。
技术实现思路
本专利技术的目的就是利用氯化胆碱、甜菜碱与低聚甘油制备新型的低共熔溶剂，利用该种低共熔溶剂溶解难溶性黄酮类化合物，然后用纤维素等高聚物进行吸附，制备负载黄酮类药物的高分子微球，能够有效的提高黄酮类药物的溶解性和稳定性。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法如下：氯化胆碱或甜菜碱与低聚甘油按照一定比例混合，混合物置于90-100℃的恒温水浴锅中边加热边搅拌2小时，直至反应体系变为无色透明液体，冷却至室温即得低共熔溶剂，向该低共熔溶剂中加入难溶性黄酮类化合物，50-60℃搅拌均匀后，用一定量纤维素进行吸附，捏合，即得载药高分子微球。本专利技术所制备的低共熔溶剂，氢键受体为氯化胆碱、甜菜碱；氢键供体为低聚甘油。氯化胆碱或甜菜碱与低聚甘油共混，通过氢键作用结合形成分子复合体，增大体系的黏度，降低体系的熔点。作为优选，所述氢键的供体与受体摩尔比范围为1-5。作为优选，黄酮类化合物为芦丁、水飞蓟素、地奥司明等难溶性化合物。所述纤维素的添加量为氢键供体与氢键受体总量的2-3倍，纤维素具体选自棉纤维、竹纤维或棕榈纤维。所述低聚甘油聚合度范围为2-20。本专利技术所制备的低共熔溶剂能够使黄酮类化合物易于以无定形的形态高度分散在低共熔溶剂中，有效提升难溶性黄酮类药物的溶解性和药效。本专利技术采用的纤维素，在低共熔溶剂中溶胀，分子结构变得松散，进而吸附难溶性黄酮类药物，使药物更加稳定。且纤维素在胃里很难被分解，吸附药物后可达到药物的缓释作用。具体实施方式：下面通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实例1：按氯化胆碱与低聚甘油的摩尔比为1∶1，分别称取5g氯化胆碱和5.95g二聚甘油于100ml烧杯中混合，混合物置于100℃的恒温水浴锅中边加热边搅拌2小时，直至反应体系变为无色透明液体，冷却至室温即得低共熔溶剂。向该低共熔溶剂中加入0.5g地奥司明，80℃加热搅拌均匀后，加入20g粒径为80目的竹纤维，然后开启捏合机捏合1小时，即得载药高分子微球。分别称取原料药地奥司明20mg和低共熔溶剂溶解后的地奥司明20mg，用研钵将两样品研细至手感无颗粒感即可。将样品架置于一个干净的平板玻璃上，把研细的样品填入样品架的内框中，然后将一平面用力压实，样品的背面要均匀平整，作为衍射面。将装好样品的样品架小心放置到样品架座上，用X射线粉末衍射仪进行扫描，记录数据。参照2015版《中国药典》四部通则0931“溶出度与测定度释放法”规定中的第二法(桨法)，测定载药高分子微球在500ml蒸馏水中的体外溶出度，桨转速为75r/min，水浴温度(37.0±0.5)℃。精密称取载药高分子微球300mg，用研钵研细至手感无颗粒感，加入蒸馏水中，分别于5、15、30、45、60min取样5mL，用0.45um微孔滤膜过滤，取续滤液进样分析。并即时补加同体积、同温度的溶出介质。精密吸取不同时间段的溶出介质滤液20uL注入高效液相色谱仪分析测定，记录峰面积。另取等量地奥司明原料，同法检测并记录。实施例2-6采用与实例1相同的制备方法和检测方法，保持氯化胆碱用量(5g)不变，改变低聚甘油的聚合度和用量，记录各个时刻地奥司明的峰面积。根据峰面积，利用外标法计算实施例1-6溶出介质中的药物含量，算出各个时间段地奥司明的累积溶出率，所得结果见表1。表1各个时间段地奥司明的累积溶出率经X射线衍射法扫描检测可知，原料药地奥司明经扫描后出现明显的特征峰，而微球经扫描没有特征峰，说明微球中的地奥司明以无定形的形态分散其中，该分散形态有助于提高药物的溶出度。根据表1可知，实例1-6中载药高分子微球的在各个时间段的溶出度相较于地奥司明原料都有提高，且实例1、3、4效果更佳，60min的累积溶出度高达87％，相比同时间段地奥司明原料药的溶出度显著提升，说明用低共熔溶剂溶解地奥司明可显著提升其溶出度，且地奥司明的溶出度与氢键供体的聚合度、氢键受体和供体的摩尔比密切相关。按照实施例1所述方法，制备含有芦丁和水飞蓟素的载药高分子微球，参照2015版《中国药典》四部通则0931“溶出度与测定度释放法”规定中的第二法(桨法)，检测二者在各个时间段的溶出度，并与原料药进行对比，结果证明用低共熔溶剂溶解的芦丁和水飞蓟素在各个时间段的溶出度均显著增加，且氢键受体与供体摩尔比为1∶1时效果更佳，说明低共熔溶剂溶解难溶性黄酮类化合物能显著提升该类药物的溶出度、增加其药效。以上所述的实施例只是本专利技术的一种较佳的方案，并非对本专利技术作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法，其特征在于，所述方法步骤为：S1：将氢键受体氯化胆碱或甜菜碱与氢键供体低聚甘油按照一定比例混合，混合物置于90‑100℃的恒温水浴锅中边加热边搅拌2‑3小时，直至反应体系变为无色透明液体，冷却至室温即得低共熔溶剂；S2：向该低共熔溶剂中加入难溶性黄酮类化合物，50‑60℃搅拌均匀后，用一定量纤维素进行吸附，经捏合，即得载药高分子微球。

【技术特征摘要】
1.一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法，其特征在于，所述方法步骤为：S1：将氢键受体氯化胆碱或甜菜碱与氢键供体低聚甘油按照一定比例混合，混合物置于90-100℃的恒温水浴锅中边加热边搅拌2-3小时，直至反应体系变为无色透明液体，冷却至室温即得低共熔溶剂；S2：向该低共熔溶剂中加入难溶性黄酮类化合物，50-60℃搅拌均匀后，用一定量纤维素进行吸附，经捏合，即得载药高分子微球。2.根据权利要求1所述利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雪，田蓓，赵志超，张建楠，王培鑫，金志敏，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33