用于直接压缩的甘露醇颗粒制造技术

本发明专利技术涉及甘露醇颗粒，这些甘露醇颗粒具有用于通过直接压缩制备片剂的用途，其不需要少量的润滑剂以便进行加工。本发明专利技术还涉及一种用于制备此类颗粒的方法。本发明专利技术还涵盖了包括这些颗粒的粉状组合物，以及还有使用这些粉状组合物的直接压缩方法。最后，本发明专利技术涉及由这些粉状组合物构成的片剂。

Mannitol granules for direct compression

The present invention relates to mannitol particles, which are used for preparing tablets by direct compression and do not require a small amount of lubricant for processing. The invention also relates to a method for preparing such particles. The invention also covers powder compositions comprising these particles and a direct compression method using these powder compositions. Finally, the present invention relates to tablets composed of these powder compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于直接压缩的甘露醇颗粒本专利技术的主题是甘露醇颗粒，这些甘露醇颗粒具有用于通过直接压缩制备片剂的用途，其仅需要少量的润滑剂以便进行加工。本专利技术的主题还是一种用于制备此类颗粒的方法。本专利技术还涵盖了包括这些颗粒的粉状组合物，以及还有使用这些粉状组合物的直接压缩方法。最后，本专利技术涉及由这些粉状组合物制备的片剂，并且还涉及具有低润滑剂含量的基于甘露醇的片剂。现有技术直接压缩技术使得可能在高速下并且以相对低的成本生产含有精确量的活性成分的片剂。此技术包括通过冲头将粉状组合物在模型中强有力地压缩，以便给予其片剂的形状。引起粉末颗粒聚集并且产生固体片剂的是施加的高压。这些粉状组合物典型地包括赋形剂和感兴趣的活性成分，例如药物、兽用药、化妆品、食品、营养食品、化学品或农用化学品兴趣。在直接压缩中最常遇到的赋形剂是稀释剂(还被称为“直接压缩赋形剂”)、润滑剂、(超级)崩解剂、流动剂、pH稳定剂、染料、调味剂和表面活性剂。为了能够形成片剂，待压缩的粉状组合物总是至少包括直接压缩赋形剂和润滑剂。直接压缩赋形剂是片剂的主要化合物并且负责粉末的可压片性和流动特性。最常用的是微晶纤维素和乳糖。润滑剂本身使新形成的片剂能够从模具中射出。它限制了由弹射产生的应力并且因此使得可能保持片剂的完整性。最常用的是硬脂酸镁，然后硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠。当使用的润滑剂量不足时，不再可能获得令人满意的片剂。特别地，这导致叠片(“成帽”)和/或痕量粘合的出现。叠片是呈片剂的水平断裂的形式，在片剂中间或者在两个弯曲部分之一的开始处(也被称为“成帽”的现象)。该粘合对应于一部分材料在模具上的粘附，所述粘附在片剂射出后持续。除了测量的弹射力的增加之外(然后其典型地达到1000N)，该粘附在片剂上是可见的：竖直线存在并且对应于产品仍粘附在模具上的位置。令人满意的片剂必须不显示出痕量粘合，并且因此在其整个圆周上具有完全光滑的边缘。此外，这样的片剂在其整个表面必须具有均匀的并且光滑的表面。尽管它们是必不可少的，但是润滑剂具有某些缺陷。硬脂酸盐经常遇到的一个问题是它们减缓片剂崩解和溶解的潜力。另一个问题在于这些润滑剂特别令人不愉快的味道，以及还有它们相对高的成本。为了克服这个问题，最近，在其专利申请US2012/0053249A1中，本申请人有利地描述了能够起到直接压缩赋形剂作用而且能够部分地起到润滑剂的作用的多功能赋形剂。该多功能赋形剂是甘露醇和颗粒状淀粉的共团聚物，其使得可能减少硬脂酸镁的使用量。这些颗粒的一个缺点在于存在颗粒状淀粉，然而存在颗粒状淀粉在此先前的专利技术中呈现为是不必可少的。这是因为颗粒状淀粉容易受到细菌污染，并且因此需要严格控制生产和储存。此外，颗粒状淀粉具有高的水含量，这对片剂活性成分的稳定性可能是不利的。另一方面，单独使用的甘露醇可以构成极好的赋形剂，特别是因为其相对于活性成分的非常显著的化学惰性，以及由于其味道和其结晶形式的低吸湿性。因此，特别有利的将是能够省去在本申请人以前开发的颗粒中颗粒状淀粉的加入。本申请人在其上述专利申请US2012/0053249A1中已经提出的问题是，使用小于0.5％颗粒状淀粉获得的粉末不具有令人满意的流动和可压片性特性。大量研究后，本申请人已经成功地制备了基本上不含颗粒状淀粉的甘露醇粉末，这些甘露醇粉末不仅完美地压缩和流动，而且另外具有润滑特性。这些粉末是微晶甘露醇的非球形颗粒，其中甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比是在10/90与90/10之间，这些颗粒具有从60至250μm的体积平均直径D4,3、至少为465g/l的堆密度、以及大于0.75m2/g的比表面积。关于结晶形式，文献报道了三种主要形式：α-，β-和δ-甘露醇。对于直接压缩中应用，β-甘露醇通常是优选的，主要是因为其稳定性。此外，当甘露醇以与根据本专利技术的颗粒相似的方式呈微晶结构的非球形颗粒形式时，一些作者将α-甘露醇的存在描述为有害的。通过举例，专利US6998481B2指出α-甘露醇的存在对粉末的可压片性是不利的。在上述专利申请US2012/0053249A1中描述的甘露醇和颗粒状淀粉的共团聚物中，甘露醇也部分地是呈α形式。因此，本申请人通过不优选纯β形式已经违反技术预想。然而，这种技术预想是通过与颗粒状淀粉的共造粒来克服的。因此，一点也不显而易见的是在这种双结晶形式中，不含颗粒状淀粉的甘露醇颗粒也可能是感兴趣的。本申请人凭借在多级喷雾干燥器中进行的新型湿法造粒过程成功地开发了这些颗粒。特别地，此过程是在喷雾干燥塔中进行，其中由圆柱形上部部分的壁和腔室的顶部形成的角等于90°。塔出口处的相对湿度在从5％至60％的范围内选择。用于直接压缩的甘露醇粉末已经在现有技术中被描述。然而，没有一种表现出本专利技术的颗粒的特征的组合。通过熔融/挤出技术获得的粉末，例如如在本申请人名下的专利US4661647A和US5160680A中所描述的那些，具有小于0.75m2/g的比表面积和一般大于300μm的平均直径。与本专利技术的颗粒相比，这些粉末需要更大量的润滑剂以便进行加工。单级喷雾干燥过程，例如如在文献US2011/0135927A1中所述的那些，导致由具有通常小于60μm的平均直径的球形颗粒组成的粉末的形成。这些粉末不是工业上可行的，主要是因为它们在直接压缩中所用的压机中不流动。其他文献描述了微晶甘露醇的非球形颗粒的制备，但其结晶形式与本专利技术所要求的结晶形式不一致。此类文献的实例是：-专利US6998481B2(默克公司(Merck))，其涉及用于直接压缩的甘露醇粉末，其中甘露醇基本上是呈β结晶形式；-在本申请人名下的专利US5573777A(虽然关于甘露醇的结晶形式无记载，并且如从下面的实例1显现)描述了其中甘露醇实际上基本上是呈α结晶形式的粉末。与本专利技术的颗粒相比，这些粉末需要更大量的润滑剂以便进行加工(参见实例1)。专利技术目的本专利技术的目的是提供基本上不含颗粒状淀粉的甘露醇颗粒，这些甘露醇颗粒需要小量润滑剂以便进行加工。本专利技术的目的是通过提供甘露醇赋形剂来解决上述问题，该甘露醇赋形剂此外具有直接压缩赋形剂需要的其他特性，特别是在可压片性和流动性方面。
技术实现思路
本专利技术的第一个主题由微晶甘露醇的非球形颗粒组成，其特征在于：-所述甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比在10/90与90/10之间；并且，-在于，它们基本上不含颗粒状淀粉；并且，-在于，它们具有从60至250μm的体积平均直径D4,3；并且，-在于，它们具有至少465g/l的堆密度；并且，-在于，它们具有大于0.75m2/g的比表面积。本专利技术的第二个主题由一种用于制备甘露醇颗粒的方法组成，该方法由以下步骤组成：-制备甘露醇溶液的步骤(a)；-在多级喷雾干燥塔(1)中喷雾干燥在步骤(a)中得到的甘露醇溶液的步骤(b)，该步骤(b)包括细粉的再循环，其特征在于：o塔出口处的相对湿度在从5％至60％的范围内选择；并且，o在于，该多级喷雾干燥塔(1)包括具有圆锥形的底部的腔室(2)，该腔室由包括静态流化床(3)的圆柱形下部部分(2a)、圆锥形中间部分(2b)、和圆柱形上部部分(2c)组成；由该圆柱形上部部分(2c)的壁和该腔室(2)的顶部形成的角(αCy)等于90°；-回本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.微晶甘露醇的非球形颗粒，其特征在于：‑所述甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比在10/90与90/10之间；并且，‑在于，它们基本上不含颗粒状淀粉；并且，‑在于，它们具有从60至250μm的体积平均直径D4,3；并且，‑在于，它们具有至少465g/l的堆密度；并且，‑在于，它们具有大于0.75m2/g的比表面积。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.17 FR 15567871.微晶甘露醇的非球形颗粒，其特征在于：-所述甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比在10/90与90/10之间；并且，-在于，它们基本上不含颗粒状淀粉；并且，-在于，它们具有从60至250μm的体积平均直径D4,3；并且，-在于，它们具有至少465g/l的堆密度；并且，-在于，它们具有大于0.75m2/g的比表面积。2.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述甘露醇的α/β比是从15/85至85/15。3.如权利要求1和2中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有大于80μm的体积平均直径D4,3。4.如权利要求1至3中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有至少470g/l的堆密度。5.如权利要求1至4中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有大于0.80m2/g的比表面积。6.如权利要求1至5中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有在50与500N之间的可压片性。7.如权利要求1至6中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有从3至15秒的流动等级。8.一种用于制备甘露醇颗粒的方法，该方法由以下各项组成：-制备甘露醇溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·博伊特，P·勒菲弗，
申请(专利权)人：罗盖特公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR