一种丙硫菌唑的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种丙硫菌唑的制备方法，包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物经氯化环合反应，得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物，进行克莱森酯缩合反应，得到式Ⅳ所示化合物；C)式Ⅳ所示化合物进行环氧化反应，得到式Ⅴ所示化合物；D)式Ⅴ所示化合物与水合肼进行反应，得到式Ⅵ所示化合物；E)式Ⅵ所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；F)式Ⅶ所示化合物经氧化，得到式Ⅷ所示的丙硫菌唑。总收率可达56％，其原材料便宜易得，整个过程处理方便，具有较高的收率，对工业化生产具有一定的意义。

Preparation of Prothionazole

The invention provides a preparation method of propionitrizole, which comprises the following steps: chlorination cyclization reaction of compounds shown in formula A, chlorination cyclization reaction of compounds shown in formula II, condensation reaction of compounds shown in formula B and compounds shown in formula III to obtain compounds shown in formula IV, epoxidation reaction of compounds shown in formula C and epoxidation reaction of compounds shown in formula V to obtain compounds shown in formula D). The compounds shown in V react with hydrazine hydrate to obtain the compounds shown in Formula VI; the compounds shown in E) type VI react with formaldehyde and thiocyanate to obtain the compounds shown in Formula VII; the compounds shown in F) type VII are oxidized to obtain the Propionibacterium shown in Formula VII. The total yield can reach 56%. Its raw materials are cheap and easy to obtain. The whole process is easy to handle. It has a high yield and has a certain significance for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种丙硫菌唑的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种丙硫菌唑的制备方法。
技术介绍
丙硫菌唑化学名称为(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮，英文名为Prothioconazole，化学结构式为：丙硫菌唑是广谱三唑硫酮类杀菌剂，是拜耳公司生产和开发的一类广谱杀菌剂，它拥有独特的三唑硫酮结构，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体-羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇14位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂(DMIS)。丙硫菌唑不仅具有内吸活性，还具有优异的保护、治疗、根除的活性，而且增产效果明显。与三唑类杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活性。丙硫菌唑毒性低，无致畸、致突变性、对胚胎无毒性，对人和环境安全。主要用于防治谷类、麦类、豆类等作物众多病害，几乎对麦类所有病害都有很好的防效，如白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。目前国内对丙硫菌唑原药的合成研究的专利文献较少。拜耳公司专利报道的主要有两条路线，而在其专利路线中都不可避免的用到了格式试剂及格氏反应，该反应在工业生产上存在着较高的安全风险，且收率较低。在专利文献(WO9919307A1)，公开了一种制备除草剂丙硫菌唑的方法，该方法以α-乙酰基-γ-丁内酯为起始原料，经过氯化开环、环化、氯化、格式化，然后与三氮唑偶联，再与硫经过硫化反应得到丙硫菌唑，反应通式如下：该方法需要用到较为危险的格式试剂和格氏反应，收率较低且产生较多的偶联副产物；另外该路线中会有毒性较高的脱硫丙硫菌唑副产物生成，对后期产品的质量产生影响。在专利文献(WO9918087A1)，公开了一种制备除草剂丙硫菌唑的方法，该方法以α-乙酰基-γ-丁内酯为起始原料，经过氯化开环、环化、氯化、格式化，再与水合肼取代反应、关环反应、氧化反应，最后得到丙硫菌唑，反应通式如下：该方法依然无法避免格式试剂的使用，工业上生产存在较大的安全隐患，收率也较低、成本较高。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种丙硫菌唑的制备方法，具有较高的收率，且无需使用格式试剂。为解决以上技术问题，本专利技术提供了一种丙硫菌唑的制备方法，包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物经氯化环合反应，得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物，进行克莱森酯缩合反应，得到式Ⅳ所示化合物；C)式Ⅳ所示化合物进行环氧化反应，得到式Ⅴ所示化合物；D)式Ⅴ所示化合物与水合肼进行反应，得到式Ⅵ所示化合物；E)式Ⅵ所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；F)式Ⅶ所示化合物经氧化，得到式Ⅷ所示的丙硫菌唑；上述制备方法的反应路线如下：优选的，上述步骤A)具体为：a1)将式Ⅰ所示化合物与氯化试剂在有机溶剂中混合，进行氯化；a2)加入甲醇、磺酰氯，进行反应，反应完成后，除去有机溶剂，然后加入相转移催化剂和无机碱性化合物，反应得到式Ⅱ所示化合物。本专利技术优选的，所述式Ⅰ所示化合物与氯化试剂在有机溶剂中混合的温度优选为-10～150℃。所述有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或几种。所述式Ⅰ所示化合物与氯化试剂的摩尔比优选为1：(2～3)。所述式Ⅰ所示化合物与有机溶剂的体积比优选为1：(2～10)。所述式Ⅰ所示化合物与甲醇的摩尔比优选为1：(1.2～2.5)。所述式Ⅰ所示化合物与磺酰氯的摩尔比优选为1：(1.1～3.0)。所述式Ⅰ所示化合物与无机碱性化合物的摩尔比优选为1：(1～3)。所述式Ⅰ所示化合物与相转移催化剂的摩尔比优选为1.0：(0.001～0.02)。所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵和苄基三乙基溴化铵中的任意一种或多种。所述无机碱性化合物优选为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾和氢氧化锂中的任意一种或多种。本专利技术优选的，所述步骤a1)反应结束后，后处理步骤包括：体系中加入水洗涤，静置后分出有机相，调节pH至中性，干燥后，除去有机溶剂，得到氯化产物。本专利技术对所述除去有机溶剂的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方法，如旋蒸。所述氯化试剂优选为氯气或液氯。当所述氯化试剂选自氯气时，上述步骤a)优选具体为：式Ⅰ所示化合物溶解于有机溶剂中，在回流状态下，通入氯气，然后降温至室温下搅拌，真空脱除多余氯气。所述在回流状态下，通入氯气的时间优选为1～15h。所述室温下搅拌的时间优选为0.5～8h。本专利技术优选的，所述反应系统设置有吸收氯气尾气的装置，如碱液吸收装置。然后加入甲醇和磺酰氯进行反应。本专利技术优选的，所述磺酰氯的加入方式为滴加。优选的，滴加的过程中，采用惰性气体进行保护。所述滴加磺酰氯的温度优选为0～5℃。滴加后，进行反应。所述反应的温度优选为50～60℃，反应时间优选为6～8h。反应结束后，本专利技术优选的，加水淬灭反应。有机溶剂萃取后，调节pH至中性，干燥、除去有机溶剂后，得到产物2,4-二氯丁酸甲酯。然后加入相转移催化剂和无机碱性化合物，反应得到式Ⅱ所示化合物。所述反应的温度优选为80～90℃，反应时间优选为1～5h。在本专利技术的一些具体实施例中，所述步骤A)具体为：在-10℃～150℃下，将化合物Ⅰ与有机溶剂混合均匀，加热至100℃，在加热回流的状态下缓慢通入氯气，然后降温至常温下搅拌，真空脱除多余氯气，加入甲醇后，滴加磺酰氯继续回流反应，反应完全后，脱去有机溶剂，加入相转移催化剂及无机碱，再继续回流反应，反应完全后，降温水洗，脱去有机溶剂后，得到化合物Ⅱ。本专利技术优选的，所述步骤B)具体为：b1)将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物、强碱在有机溶剂中混合均匀，在回流状态下进行反应；b2)反应完毕，滴加稀酸淬灭反应，得到式Ⅳ所示化合物。所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中混合的温度优选为-10～150℃。所述在回流状态下进行反应的时间优选为1～15h。所述有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或多种。所述强碱优选为甲醇钠，叔丁醇钠，乙醇钠，氢化钠，甲醇钾，乙醇钾和叔丁醇钾中的任意一种或多种。所述稀酸优选为盐酸、硫酸或醋酸。所述稀酸的浓度优选为1％～15％，更优选为10％或15％。所述浓度指质量百分比浓度。所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比优选为1.0～4.0：1.0～4.0。所述式Ⅱ所示化合物与有机溶剂的体积比优选为1：(2～10)。所述式Ⅱ所示化合物与强碱的摩尔比优选为1：(1.2～2.5)。在本专利技术的一些具体实施例中，所述步骤B)具体为：在-10℃～150℃下，将化合物Ⅱ和化合物Ⅲ与有机溶剂混合均匀，加入强碱加热至回流，反应完毕，降温滴加10％稀酸淬灭，分出有机相，脱去有机溶剂得到化合物Ⅳ。本专利技术优选的，所述步骤C)具体为：式Ⅳ所示化合物与二甲硫醚和硫酸二甲酯在有机溶剂中进行反应，得到式Ⅴ所示化合物。所述反应的温度优选为-10～150℃，所述反应的时间优选为1～15h。所述有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或多种。所述式Ⅳ所示化合物、二甲硫醚和硫酸二甲酯的摩尔比优选为1：(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物经氯化环合反应，得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物，进行克莱森酯缩合反应，得到式Ⅳ所示化合物；C)式Ⅳ所示化合物进行环氧化反应，得到式Ⅴ所示化合物；D)式Ⅴ所示化合物与水合肼进行反应，得到式Ⅵ所示化合物；E)式Ⅵ所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；F)式Ⅶ所示化合物经氧化，得到式Ⅷ所示的丙硫菌唑；

【技术特征摘要】
1.一种丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物经氯化环合反应，得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物，进行克莱森酯缩合反应，得到式Ⅳ所示化合物；C)式Ⅳ所示化合物进行环氧化反应，得到式Ⅴ所示化合物；D)式Ⅴ所示化合物与水合肼进行反应，得到式Ⅵ所示化合物；E)式Ⅵ所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；F)式Ⅶ所示化合物经氧化，得到式Ⅷ所示的丙硫菌唑；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为：a1)将式Ⅰ所示化合物与氯化试剂在有机溶剂中混合，进行氯化；a2)加入甲醇、磺酰氯，进行反应，反应完成后，除去有机溶剂，然后加入相转移催化剂和无机碱性化合物，反应得到式Ⅱ所示化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂为氯气或液氯；所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或几种；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵和苄基三乙基溴化铵中的任意一种或多种；所述无机碱性化合物为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾和氢氧化锂中的任意一种或多种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物与氯化试剂的摩尔比为1：(2～3)；所述式Ⅰ所示化合物与有机溶剂的体积比为1：(2～10)；所述式Ⅰ所示化合物与甲醇的摩尔比为1：(1.2～2.5)；所述式Ⅰ所示化合物与磺酰氯的摩尔比为1：(1.1～3.0)；所述式Ⅰ...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈运河，熊国银，余正莲，赵晓俊，周全全，范富云，
申请(专利权)人：安徽久易农业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34