一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式（I）所示的结构或其药学上可接受的盐；其中，R1选自氢、C1‑6直链烷基、C1‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、环状或直链C1‑6烷氧基、取代或非取代苯基、取代或非取代2‑吡啶基；R2选自C1‑10烷基、C1‑10卤代烷基、芳基取代C1‑6烷基或含环烷基的C3‑12烷基；R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、取代或非取代C1‑6烷基、取代或非取代C1‑6烷氧基。本发明专利技术所述二氢吡喃并吡唑类化合物结构新颖，制备方法简单，且对于AKR1C3具有明显的抑制作用，甚至明显优于阳性对照药物甲氯酚那酸，可作为AKR1C3抑制剂使用，可制备成为AKR1C3相关疾病的药物应用，尤其是制备成为治疗前列腺癌的药物进行应用。

A dihydropyran-pyrazole compound and its preparation method and Application

The invention discloses a dihydropyran pyrazole compound, a preparation method and application thereof. The compounds have the structure shown in Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof; where R1 is selected from hydrogen, C1_6 linear alkyl, C1_6 cycloalkyl, C1_6 halogenated alkyl, cyclic or linear C1_6 alkoxy, substituted or non-substituted phenyl, substituted or non-substituted 2_pyridyl; and R2 is selected from C1_alkyl, C1_halogenated alkyl, aryl substituted C1_alkyl or C3_alkyl containing cycloalkyl groups. 12 alkyl; R3, R4, R5, R6 and R7 are separately selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, substituted or non-substituted C1_6 alkyl, substituted or non-substituted C1_6 alkoxy groups. The dihydropyran-pyrazole compound has novel structure, simple preparation method, obvious inhibitory effect on AKR1C3, even better than the positive control drug cresol-namic acid, can be used as an AKR1C3 inhibitor, and can be used as a drug for AKR1C3-related diseases, especially as a drug for prostate cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
前列腺癌目前已经成为威胁我国男性健康的第3大恶性肿瘤，也被形容为“沉默的杀手”，其早期不易被发现，通常确诊时病情已发展至晚期。前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，雄激素在前列腺癌的发生、发展过程中发挥着重要的作用。因此，以降低血清雄激素水平和拮抗雄激素受体为目的内分泌治疗是晚期前列腺癌的一线治疗方法。然而，经过14～30个月的中位时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer，CRPC)，剩余的中位生存期只有1～2年。CRPC发病机制极其复杂，目前还没有理想的治疗药物。以Docetaxel(多西他赛，多西紫杉醇)为基础的化疗方案是目前CRPC的标准一线治疗方案。虽然这种药物的化疗能够延缓疾病的进展，然而化疗的不良反应也严重影响患者的生活质量，且只有25％～50％的患者对化学治疗反应性较好。新型内分泌治疗药物近期上市(雄激素合成抑制剂阿比特龙，Abiraterone，2011年；雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺，Enzalutamide，2012年)，但存在治疗抵抗等缺点。人类醛-酮还原酶1C3(AKR1C3)为醛酮还原酶(Aldo-ketoreductases，AKR)第1家族C亚家族成员3，属于单体胞质蛋白，含有323个氨基酸残基，大小约为37kDa。AKR1C3编码17β羟基类固醇脱氢酶5(17β-HSD5)，可还原类固醇的17位羰基，是睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)合成的关键酶。新型内分泌治疗药物的成功揭示了雄激素信号通路仍然在CRPC的进展中发挥了中心作用这一事实。作为一类重要的17β羟基类固醇脱氢酶，AKR1C3是治疗和预防CRPC的潜在新靶标。与Abiraterone相比较，AKR1C3抑制剂具有以下优势：(1)AKR1C3抑制剂作用于雄激素合成途径的下游，将不影响其它重要激素的转化，因而副作用较小。(2)AKR1C3抑制剂具有雄激素合成抑制和雄激素受体拮抗的双重功能，产生的抗肿瘤效应可能比单靶点药物更强。(3)AKR1C3抑制剂可以逆转新型雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺的耐药性，作为其药物伴侣，增强疗效。研究已经证明AKR1C3的高表达和基因突变与前列腺癌及CRPC的发生和发展密切相关，其抑制剂在临床前研究当中显示了良好的疗效。因此，开发和研究新型AKR1C3抑制剂是抗CRPC药物研究领域的新热点，具有极大的开发前景和应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中二氢吡喃并吡唑类化合物的应用不足，提供一种二氢吡喃并吡唑类化合物。本专利技术的另一个目的是提供所述二氢吡喃并吡唑类化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗AKR1C3相关疾病药物中的应用。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种二氢吡喃并吡唑类化合物，具有式(I)所示的结构或其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢、C1-6链状烷基、C1-6卤代链状烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代2-吡啶基；R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、芳基取代C1-6链状烷基或含环烷基的C3-12烷基；R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、取代或非取代C1-6链状烷基、取代或非取代C1-6烷氧基；所述取代基为卤素或C1-4直链烷基。作为一种优选方案，式(I)所示结构的化合物中，所述R1选自氢、C1-4链状烷基、C3-6环烷基、呋喃-3-基、卤代苯基、卤代2-吡啶基；所述R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、苯基取代C1-6链状烷基或C3-6环烷基的C3-12烷基；所述R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。作为一种优选方案，所述R1选自氢、甲基、环戊基、呋喃-3-基、吡啶-2-基或2-氟苯基；R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、(3-甲基)丁基、(4-甲基)戊基、(2,2-二甲基)丙基、(2-环戊基)乙基、(2-环己基)乙基或(3-苯基)丙基；R3、R4、R5、R6、R7独立地选自氢、羟基、甲氧基、硝基或氟。作为一种更优选方案，所述的二氢吡喃并吡唑类化合物选自下面任意一种化合物：作为一种优选方案，所述二氢吡喃并吡唑类化合物药学上可接受的盐是指式(I)化合物与选自下列的酸形成的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸或谷氨酸。本专利技术同时还保护所述二氢吡喃并吡唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：将化合物1、2、3和碱性物质混溶于溶剂中反应，待反应结束后分体、提纯即可获得目标产物。作为一种优选方案，所述反应在常温或加热回流条件下进行。更优选地，所述加热回流的温度为30～120℃；所述反应时间为1～12h。作为一种优选方案，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯或二甲苯中的一种或多种。作为一种优选方案，所述碱性物质为哌啶、吡咯、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾中一种或多种。作为一种优选方案，具体的反应过程为：在溶剂中，将化合物1、2及3在碱性物质作用下，室温或升温至30-120℃搅拌反应1-12小时，直到原料反应完全，然后冷却至室温，浓缩除去部分溶剂，析出的固体经抽滤、溶剂洗涤、干燥后获得目标产物。所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为AKR1C3抑制剂的应用也在本专利技术的保护范围之内。所述二氢吡喃并吡唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗AKR1C3相关疾病药物中的应用也在本专利技术的保护范围之内。作为一种优选方案，所述AKR1C3相关疾病为前列腺癌。作为一种优选方案，所述药物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的剂型。作为一种更优选方案，所述药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、肌肉注射液、静脉注射液、粉针、口服液体剂、或涂剂。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术所述二氢吡喃并吡唑类化合物结构新颖，制备方法简单，且对于AKR1C3具有明显的抑制作用，甚至明显优于阳性对照药物甲氯酚那酸，可作为AKR1C3抑制剂使用，对于治疗与AKR1C3相关的疾病具有潜在的应用价值，可制备成为AKR1C3相关疾病的药物应用，尤其是制备成为治疗前列腺癌的药物进行应用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。以下为本实施例所涉及的原料化合物：实施例1.6-氨基-4-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]并吡唑-5-甲腈(P1)的合成将1-甲基-3-丙基-1H-吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，具有式（I）所示的结构或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，具有式（I）所示的结构或其药学上可接受的盐：；其中，R1选自氢、C1-6链状烷基、C1-6卤代链状烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代2-吡啶基；R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、芳基取代C1-6链状烷基或含环烷基的C3-12烷基；R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、取代或非取代C1-6链状烷基、取代或非取代C1-6烷氧基；所述取代基为卤素或C1-4直链烷基。2.根据权利要求1所述二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，所述R1选自氢、C1-4链状烷基、C3-6环烷基、呋喃-3-基、卤代苯基、卤代2-吡啶基；所述R2选自C1-10链状烷基、C1-10卤代链状烷基、苯基取代C1-6链状烷基或C3-6环烷基的C3-12烷基；所述R3、R4、R5、R6、R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。3.根据权利要求2所述二氢吡喃并吡唑类化合物，其特征在于，所述R1选自氢、甲基、环戊基、呋喃-3-基、吡啶-2-基或2-氟苯基；R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、(3-甲基)丁基、(4-甲基)戊基、(2,2-二甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑雪花，吴德燕，姜赞，王小雨，潘淑琼，
申请(专利权)人：广州医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44