芍药苷类化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及芍药苷类化合物抑制脓毒症的发生发展从而治疗脓毒症的新用途；具体涉及芍药苷、芍药内酯苷和氧化芍药苷通过降低晚期炎症因子高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的表达，降低组织因子(TF)的释放，降低调节性T细胞(Treg)细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA‑4)和叉状头转录因子P3(Foxp3)的表达水平，从而治疗脓毒症。

【技术实现步骤摘要】
芍药苷类化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用
：本专利技术属于医药领域，涉及芍药苷类化合物的新治疗用途。技术背景：脓毒症是针对感染的宿主反应失调引起的致命性器官功能障碍，病情凶险、致死率高是重症患者死亡的主要原因。多年以来，抗生素、抗病毒药物、血管升压药物等均用于脓毒症传统治疗，但尚未有足够的针对脓毒症发病机制的特异性药物投入临床实践。如何及时纠正脓毒症发生发展过程中的全身性炎症反应、凝血功能障碍和免疫功能紊乱，尽早恢复机体促炎-抗炎动态平衡，有效改善患者预后，成为了脓毒症治疗药物研发中亟待解决的重要课题。血必净注射液是依据“三证三法”的辨证原则，在“菌毒炎并治”的理论指导下，以清代王清任《医林改错》所载“血府逐瘀汤”为基础，研制而成的一种静脉注射液，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归五味药材经提取、精制、干燥、调配等现代工艺制备而成，适用于脓毒症/因感染诱发的全身炎症反应综合征；也可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。相关专利有：1.中国专利03104977.X公开了“一种治疗脓毒症的中药制剂及其制备方法”，即血必净注射液的制备工艺，药效学证明其具有拮抗内毒素的作用，可用于治疗脓毒症。2.中国专利201611232221.7公开了“一种多组分注射液”，其成分源于红花、赤芍、川芎、丹参、当归五味药材，研究证实其对脓毒症细胞模型及脓毒症小鼠模型均存在治疗作用。芍药苷(Paeoniflorin，PF)、芍药内酯苷(Albiflorin，AL)和氧化芍药苷(Oxypaeoniflora)为常用中药赤芍和白芍的主要有效成分，芍药苷是一种单萜类糖苷化合物，药理作用多样，具有抗自由基损伤、抑制细胞内钙超载和抗神经毒性等活性，体内实验证明其有降低血液黏度、扩张血管、改善微循环、抗氧化、抗惊厥等多种生物学效应，并且毒副作用较小。芍药内酯苷与芍药苷化学结构相似，是芍药苷的同分异构体，其含量较芍药苷低，芍药内酯苷可作用于免疫系统中脾脏、胸腺和血液系统中造血细胞因子，具有明确的补血作用，同时还可作用于神经系统中HPA轴和脑内单胺类神经递，具有明显的抗抑郁作用。氧化芍药苷含量相对较小，其药理作用研究鲜有报导。芍药总苷有止痛、抗感染、抗氧化和抗癌等作用，有着极高的应用价值，因此值得在临床中推广。同时，芍药苷、芍药内酯苷和氧化芍药苷是血必净注射液中的主要组分，因而，进一步考察其在脓毒症治疗中的作用具有重要的现实意义和应用价值。词语对照表：中文名英文名英文缩写芍药苷PaeoniflorinPF芍药内酯苷AlbiflorinAL内毒素LipopolysaccharideLPS高迁移率族蛋白B1HighMobilityGroupProteinB1HMGB1酶联免疫吸附法Enzyme-LinkedImmunosorbentAssayELISA组织因子TissueFactorTF调节性T细胞RegulatoryTCellTreg细胞毒T淋巴细胞相关抗原4CytotoxicTLymphocyteAssociatedAntigen-4CTLA-4叉状头转录因子P3ForkheadBoxP3FoxP3藻红蛋白P-phycoerythrinPE异硫氰酸荧光素FluoresceinIsothiocyanateFITC别藻蓝蛋白AllophycocyaninAPC盲肠结扎穿孔术CecalLigationandPunctureCLP
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供芍药苷类化合物在制备治疗脓毒症的药物中的应用。本专利技术所述的应用，包括：芍药苷类化合物在制备抑制脓毒症中HMGB1表达的药物中的应用。芍药苷类化合物在制备抑制脓毒症中TF释放的药物中的应用。芍药苷类化合物在制备抑制脓毒症中CTLA-4和Foxp3表达的药物中的应用。本专利技术所述芍药苷类化合物为芍药苷，芍药内酯苷和氧化芍药苷。本专利技术所述芍药苷类化合物的化学结构如下：化合物1：芍药苷分子式：C23H28O11结构式：分子量：480.46化合物2：芍药内酯苷分子式：C23H28O11结构式：分子量：480.46化合物3：氧化芍药苷分子式：C23H28O12结构式：分子量：496.46本专利技术所述的芍药苷类化合物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶体型、对映体或外消旋体混合物。本专利技术的另一个目的在于提供一种以芍药苷类化合物为活性成分的药物组合物在制备治疗脓毒症的药物中的应用。在本专利技术所述应用中，芍药苷、芍药内酯苷和氧化芍药苷可以分别作为药物组合物的唯一活性成分，也可以共同作为药物组合物的活性成分；还可以分别或共同与其它药物进行组合作为活性成分。本专利技术所述的芍药苷类化合物所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本专利技术的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本专利技术的制剂，优选的是片剂、散剂、颗粒剂、酊剂、丸剂、胶囊剂、口服液、雾化吸入剂、注射剂。本专利技术的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本专利技术的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本专利技术的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.芍药苷类化合物在制备治疗脓毒症的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.芍药苷类化合物在制备治疗脓毒症的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，芍药苷类化合物在制备抑制脓毒症中HMGB1表达的药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，芍药苷类化合物在制备抑制脓毒症中TF释放的药物中的应用。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，芍药苷类化合物在制备抑制脓毒症中CTLA-4和Foxp3表达的药物中的应用。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，芍药苷类化合物为芍药苷，芍药内酯苷或氧化芍药苷。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，芍药苷类化合物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶体型、对映体或外消旋体混合物。7.含有芍...

【专利技术属性】
技术研发人员：董天皞，董凯，王起运，姚咏明，张桂萍，李静远，于洋，王建立，
申请(专利权)人：天津红日药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12