一种取代的含硼的化合物及包含该化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的含硼的化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途，所述的含硼化合物如式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。本发明专利技术化合物可用于治疗和/或预防感染以及多种与炎症相关的疾病。

A substituted boron-containing compound and a pharmaceutical composition containing the compound

The invention provides a substituted boron-containing compound and a pharmaceutical composition containing the compound and its use. The boron-containing compound is shown in formula (I), or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates or solvent compounds, polymorphs, stereoisomers or isotope variants. Compounds of the present invention can be used to treat and/or prevent infections and various inflammation-related diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种取代的含硼的化合物及包含该化合物的药物组合物
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的含硼的化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯，这些氘取代的化合物可用于治疗和/或预防与感染或炎症相关的疾病，且具有更优良的药代动力学性质。
技术介绍
环磷腺苷(cAMP)和环磷鸟苷(cGMP)是细胞内的第二信使，对细胞的信号传导起着重要作用。当外来信号(神经递质、激素、光和气味等)作用于细胞膜上受体时，核苷酸环化酶被激活，作用于三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)，分别生成cAMP和cGMP。它们作为第二信使，通过腺(鸟)苷酸蛋白激酶(cAK或cGK)调节细胞功能。cAK和cGK均由催化亚单位和调节亚单位组成。环核苷酸和调节亚单位结合，释放催化亚单位，后者使蛋白磷酸化，引起细胞内的生物效应。磷酸二酯酶(PDEs)能特异性地以cAMP和cGMP为底物，催化水解生成无活性的5’-AMP和5’-GMP。细胞内环核苷酸的浓度主要由核苷酸环化酶的合成和PDEs水解作用之间的平衡决定。PDEs抑制剂则是通过抑制PDEs的活性，提高细胞内cAMP和cGMP的浓度，从而调节组织器官的功能。通过离子交换层析可将PDEs分离，并根据PDEs的氨基酸顺序、酶动力学特征、催化和调节特性、底物特异性、细胞分布和对抑制剂的敏感性进行分类。迄今为止，已报道PDEs至少有11个基因家族(PDE1～PDE11)，各家族之间有20％～25％的同源性，每个家族又包括多个由不同的基因编码的亚族，相互之间存在70％～80％的同源性，分别参与不同的信号传导通路。研究表明，PDEs抑制剂对靶器官的药理作用主要在于两个方面：(1)直接抑制PDEs的活性，提高环核苷酸的细胞内水平；(2)对PDEs活性的反馈性抑制效应。其中，PDE4抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化、抗感染作用。Crisaborole，又名AN2728和PF-06930164并且化学名为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯，是Anacor制药公司(现被Pfizer收购)研发的一款新型的非甾类磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，用于2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗药物，于2016年12月14日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。因此，本领域仍需开发对适用作PDE4抑制剂且具有更好地药效学/药代动力学的化合物。本专利技术提供一款新型的以Crisaborole为母体化合物进行氘代修饰的PDE4抑制剂，通过氘代策略降低或消除不希望的代谢物；增加母体化合物的半衰期；减少实现所希望的效果所需要的剂量数目；减少实现所希望的效果所需要的剂量数量；增加活性代谢物的形成(如果形成的话)；减少在特定组织中有害代谢物的产生；产生对于多重用药而言更有效的药物和/或更安全的药物(不论该多重用药是否有意向的)。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新的氘取代的含硼的化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有更好地药效学/药代动力学性能，可用于治疗和/或预防与感染或炎症相关的病症。对此，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1和X2各自独立地选自氢或氘；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1和X2中至少一个是氘代的或氘；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本专利技术化合物进行混合，从而形成药物组合物。在另一方面，本专利技术提供了在需要其的受试者中治疗和/或预防感染的方法，所述方法包括给予受试者有效剂量的本专利技术化合物。在具体实施方案中，所述感染选自：chloronychia、甲沟炎、类丹毒、脆甲症、淋病、游泳池肉芽肿、幼虫移行匍行疹、麻风病、触染性深脓疱结节、挤奶工结节、疱疹性瘭疽、急性细菌性甲周炎、慢性甲周炎、孢子丝菌病、梅毒、皮肤疣结核、兔热病、潜蚤病、指甲周和指甲下疣、带状疱疹、指甲营养不良、皮肤病、银屑病、脓疱性牛皮癣、斑性脱发、脓疱性角化不全、接触性皮炎、菜特尔综合症、肢端牛皮癣形皮炎、扁平苔癣、指甲中的特发性萎缩病、光泽苔癣、条纹状苔癣、炎性线性疣状表皮痣、秃顶、天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、达里埃病、毛发红糠疹、掌跖角化病、接触性湿疹、多形红斑、疥疮、巴泽克斯综合征、全身性硬皮病、系统性红斑狼疮、慢性红斑狼疮、皮肌炎、孢子丝菌病、真菌性角膜炎、扩散性眼真菌病、内生性眼真菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、足菌病、毛结节菌病、花斑癣、体癣、股癣、脚癣、须癣、头癣、黑色小孢子菌病、耳真菌病、黄癣、着色真菌病和叠瓦癣中的成员。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在另一方面，本专利技术提供了在需要其的受试者中治疗和/或预防与炎症相关的疾病的的方法，所述方法包括给予受试者有效剂量的本专利技术化合物。在具体实施方案中，所述的与炎症相关的疾病选自关节炎、风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病、多发性硬化、神经变性病症、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、肾衰竭、狼疮、胰腺炎、过敏症、纤维化、贫血、动脉粥样硬化、代谢病、骨病、心血管病、化疗/化疗相关并发症、I型糖尿病、II型糖尿病、肝病、胃肠道病症、眼科疾病、过敏性结膜炎、糖尿病性视网膜病、肖格伦综合征、葡萄膜炎、肺病、肾脏疾病、皮炎、HIV-相关恶病质、脑型疾，强直性脊柱炎、麻风病、贫血和纤维肌痛中的成员。在具体实施方案中，所述的神经变性病症选自阿尔兹海默病和帕金森病中的成员。在具体实施方案中，所述的炎性肠病选自克罗恩病或溃疡性结肠炎中的成员。在具体实施方案中，所述的胃肠并发症为腹泻。在具体实施方案中，所述的肝病为选自自身免疫性肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎和爆发性肝衰竭中的成员。在具体实施方案中，所述的胃肠病症为选自乳糜泻和非特异性结肠炎中的成员。在具体实施方案中，所述的肺病为选自过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性肉芽肿性炎症、囊性纤维化和结节病中的成员。在具体实施方案中，所述的心血管疾病为选自动脉硬化性心脏病、充血性心力衰竭和再狭窄中的成员。在具体实施方案中，所述的肾脏疾病为选自肾小球肾炎和脉管炎中的成员。在具体实施方案中，局部施用所述化合物。具体实施方式定义本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。本专利技术还本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：

【技术特征摘要】
2017.11.14 CN 20171111887131.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1和X2各自独立地选自氢或氘；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1和X2中至少一个是氘代的或氘。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3、R4和R7选自氢。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1和R2选自氢。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，X1选自氢。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X2选自氢。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R5和R6选自氘。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下述化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：8.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和如权利要求1～7任意一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。9.一种如权利要求1～7任意一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体，或者如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与感染或炎症的相关的疾病的药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的与感染相关的疾病选自chloronychia、甲沟炎、类丹毒、脆甲症、淋病、游泳池肉芽肿、幼虫移行匍行疹、麻风病、触染性深脓疱结节、挤奶工结节、疱疹性瘭疽、急性细菌性甲周炎、慢性甲周炎、孢子丝菌病、梅毒、皮肤疣结核、兔热病、潜蚤病、指甲周和指甲下疣、带状疱疹、指甲营养不良、皮肤病...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，刘志强，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44