2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法技术

本发明专利技术提供了一种2‑氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法。该连续化合成方法包括：将氟苯类化合物、第一有机溶剂及烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物；将锂化产物与硼酸烷基酯在第二连续化反应装置中进行连续化硼酸化反应，得到2‑氟苯硼酸类化合物。以氟苯及其衍生物为原料制备含氟苯硼酸类化合物，该原料易得且相当廉价，适合放大生产。整个合成过程采用连续化合成工艺，各阶段反应时间均可以精密控制，从而有利于控制锂化阶段的反应时间，降低杂质的产生量，从而提高2‑氟苯硼酸类化合物的纯度和收率。综上所述，本申请提供的2‑氟苯硼酸类化合物连续化合成方法具有成本低和收率高等优点。

Continuous synthesis of 2-fluorophenylboronic acid compounds

The invention provides a continuous synthesis method of 2 -fluorophenylboronic acid compounds. The continuous synthesis method includes: continuous lithization of fluorobenzene compounds, first organic solvent and alkyl lithium reagent in the first continuous reaction device to obtain lithium products; continuous boracidification of lithium products with alkyl borate in the second continuous reaction device to obtain 2 fluorophenylboric acid compounds. Fluorobenzene and its derivatives are used as raw materials to prepare fluorophenylboronic acid compounds. The raw materials are easy to obtain and quite cheap, which is suitable for large-scale production. Continuous synthesis process is adopted in the whole synthesis process. The reaction time of each stage can be precisely controlled, which is conducive to controlling the reaction time of lithization stage and reducing the production of impurities, thus improving the purity and yield of 2 -fluorophenylboronic acid compounds. In summary, the continuous synthesis method of 2 fluorophenylboronic acid compounds provided in this application has the advantages of low cost and high yield.

【技术实现步骤摘要】
2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法。
技术介绍
芳基硼酸是一类在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。芳基硼酸与卤代芳烃的Suzuki偶联反应的位置选择性和立体选择性好，各种化学官能团在反应中不发生变化，反应条件温和，且产率高，是形成C—C键的重要途径。芳基硼酸在有机合成反应如C—O键、C—N键、C—S键的形成反应中有非常重要的应用。含氟苯硼酸及其衍生物，由于氟原子与氢原子的原子半径相近，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子的立体构型的显著变化。但是由于氟原子具有很强的吸电子，往往会使原来分子的电子性质发生很大的变化，从而使含氟苯硼酸具有良好的稳定性和较大的介电各向异性。近年在有机合成、生物医学、农药及材料学方面都有非常重要的作用，特别在液晶显示材料方面作用尤为显著。关于含氟苯硼酸及其衍生物的合成研究报道并不多，市售含氟苯硼酸纯度较低(97～98％)，价格昂贵。由于氟原子的吸电子能力强，现有文献一般采用含氟溴苯制备含氟苯硼酸，缺点是原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法，其特征在于，所述2‑氟苯硼酸类化合物包括式(Ⅰ)～(Ⅳ)所示的化合物中的一种或多种：

【技术特征摘要】
1.一种2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法，其特征在于，所述2-氟苯硼酸类化合物包括式(Ⅰ)～(Ⅳ)所示的化合物中的一种或多种：其中，所述A选自-H、-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OH，O-Bn，-NH2，-NO2或-NBn2；所述连续化合成方法包括：将与所述2-氟苯硼酸类化合物相对应的氟苯类化合物、第一有机溶剂及烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物，其中所述氟苯类化合物选自中的一种或多种，所述A具有相同定义；将所述锂化产物与硼酸烷基酯在第二连续化反应装置中进行连续化硼酸化反应，得到所述2-氟苯硼酸类化合物。2.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化锂化反应包括：使所述氟苯类化合物及所述第一有机溶剂混合，得到第一原料液；将所述第一原料液与所述烷基锂试剂在所述第一连续化反应装置中进行连续化反应，得到所述锂化产物；优选地，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯组成的组中的一种或多种；优选地，所述烷基锂试剂选自甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂和苯基锂组成的组中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，进行所述连续化锂化反应之前，所述连续化合成方法还包括：将所述烷基锂试剂与第二有机溶剂混合，得到第二原料液；及将所述第一原料液与所述第二原料液在所述第一连续化反应装置中进行所述连续化锂化反应，得到所述锂化产物；优选地，所述第二有机溶剂选自正己烷、甲苯和正庚烷组成的组中的一种或多种。4.根据权利要求2或3所述的连续化合成方法，其特征在于，获取所述第一原料液的步骤包括：使所述氟苯类化合物、碱性配体及所述第一有机溶剂混合，得到所述第一原料液；优选地，所述碱性配体选自四甲基乙二胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、C1～C6烷烃格氏试剂、五甲基二乙烯三胺、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基丙烯基脲、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二异丙胺和二异丙基乙胺组成的组中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化锂化反应中，所述氟苯类化合物、所述碱性配体及所述烷基锂试剂的摩尔数之比为1:(0.3～3.0):(1.0～2.0)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化锂化反应的温度为-95～-75℃，反应时间为5～120min；优选地，所述连续化锂化反应的温度为-95～-85℃，反应时间为5～50min。7.根据权利要求1至6中任一项所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化硼酸化反应的反应温度为-95～-70℃，反应时间为5～360min；优选地，所述连续化硼酸化反应的反应温度为-90～-80℃，反应时间为5～50min。8.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，所述硼酸烷基酯选自硼酸异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、硼酸三丙酯、硼...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，丰惜春，刘金光，蒋缓，
申请(专利权)人：凯莱英生命科学技术天津有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12