咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种通式I所示的新的具有RORγt活性调节作用的咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法，还公开了该咔唑酰胺类衍生物或其盐在制备治疗与RORγt相关疾病的药物中的用途。实验结果显示，本发明专利技术的咔唑酰胺类衍生物或其盐能有效调节RORγt蛋白受体活性，从而调控Th17细胞的分化和IL‑17的产生，进一步作为治疗RORγt介导的相关疾病的治疗药物，尤其适用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘和各种癌症等相关疾病。

Carbazole amide derivatives or their salts and their preparation methods and Applications

The present invention discloses a new carbazolamide derivative or its salt with ROR gamma t activity regulation as shown in general formula I and its preparation method, and also discloses the use of the carbazolamide derivative or its salt in the preparation of drugs for treating ROR gamma t related diseases. The experimental results show that the carbazole amide derivatives or their salts of the present invention can effectively regulate the activity of ROR gamma-t protein receptors, thereby regulating the differentiation of Th17 cells and the production of IL_17, and further serve as therapeutic drugs for ROR gamma-t-mediated related diseases, especially for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, collagen-induced arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, brain. Myelomyelitis, clonal diseases, asthma and various cancers are related diseases.

【技术实现步骤摘要】
咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
本专利技术属于化学医药
，涉及具有通式I的新的具有RORγt调节活性的咔唑酰胺类衍生物及其制备方法，还涉及这类化合物治疗与RORγt有关的疾病的用途。
技术介绍
视黄酸受体相关孤儿受体(retinoicacidrecetor-relatedorphanreceptors，RORs)，又称为NF1R，属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员。RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员。RORγ存在两种不同的亚型：RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。Littman等最早报道RORγt对于初始CD4+T细胞分化成Th17细胞是必需的。经抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在IL-6、IL-21和TGF-β等细胞因子作用下诱导表达RORγt。从RORγt缺失小鼠中分离出来的Thp细胞，向Th17细胞株分化的能力明显降低。这些都表明RORγt是促进Th17细胞分化的关键调节因子。Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子。Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。2015年1月，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(Secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物。这也强调了IL-17信号通路在炎性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂而影响IL-17信号通路而治疗炎性疾病的潜在可能性。因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病药物的新靶点，寻找RORγt小分子调节剂并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗将具有重要意义。肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，它的靶标是人体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。肿瘤免疫治疗近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。据报道，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗单抗药物获得美国FDA批准上市。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。目前已有研究发现，Th17细胞在肿瘤组织中广泛存在，然而，关于Th17在肿瘤组织中的功能却一无所知。2009年，董晨教授在《Immunity》上发表了一篇文章，主要解析Th17细胞可促进细胞毒性T细胞激活发挥肿瘤免疫功能，研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生肺黑色素瘤(一种癌症，如果，对小鼠采取T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生，更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比Th1细胞更强的治疗效果，更让人意外的是，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性的CD8+T细胞，其中，CD8+T细胞是抗肿瘤的必须细胞，研究显示，Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得CD8α+树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。总的来说，Th17细胞可有效促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性，这些新发现为肿瘤免疫治疗拓宽了视野。RORγt表达于某些免疫细胞中。研究报道，Th17细胞特异性表达RORγt，将RORγt激活可促进Th17细胞分化，并产生促炎性细胞因子IL-17。因此，理论上可以通过激活RORγt增加Th17细胞分化，从而促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性，发挥肿瘤免疫功能。2015年6月9日，Celgene以8250万前期款加上2250万近期付款与Lycera就对抗癌症的T细胞药物达成协议。2015年2月，Lycera宣布已经获得大量证据表明其口服RORγ激动剂能够改善T细胞的功效，可增加IL-17的产生，促进Tc细胞活化，从而刺激对癌症细胞的免疫反应，带来持久的杀死肿瘤细胞效果；2017年1月，此药物已正式进入临床一期实验；该合作充分证明了RORγt激动剂用于肿瘤免疫疗法的巨大潜力。因此，RORγt可作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，而寻找小分子RORγt激动剂并将其用于病毒学感染和癌症治疗将具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供一类具有通式I的新型咔唑酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐：其中：A表示苯基、杂芳基、脂肪杂环基或脂肪环烷基；B表示苯基或杂芳基；R1任选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素取代的C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、杂环基、杂环氧基、C2-C6烯基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；R2任选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C6烯基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；R3选自氢、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、苯基取代的C1-C3烷基、取代苯基取代的C1-C3烷基、杂芳基取代的C1-C3烷基、取代杂芳基取代的C1-C3烷基；R4选自氢、C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基；R5、R6各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基，且R5、R6也可以连接成C3-C6环；R7任选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2017.07.01 CN 20171052925461.通式I所示的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其中：A表示苯基、杂芳基、脂肪杂环基或脂肪环烷基；B表示苯基或杂芳基；R1任选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素取代的C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、杂环基、杂环氧基、C2-C6烯基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；R2任选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C6烯基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；R3选自氢、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、苯基取代的C1-C3烷基、取代苯基取代的C1-C3烷基、杂芳基取代的C1-C3烷基、取代杂芳基取代的C1-C3烷基；R4选自氢、C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基；R5、R6各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基，且R5、R6也可以连接成C3-C6环；R7任选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、杂环基、杂环氧基、C2-C6烯基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；Y选自共价键、-NRa-、-O-、-CRa1Ra2-、-C(O)NRa-；R8选自羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C6烯基、-(CH2)nNRa1Ra2、-NHC(O)CH3；Z选自O、NRa；Ra、Ra1、Ra2各自独立地选自氢、C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基；m、r、t、n、s各自独立地选自0～2中的任一整数值。2.根据权利要求1所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于Y为共价键。3.根据权利要求1-2任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于s为1。4.根据权利要求1-3任一项所述的咔唑酰胺类衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永辉，黄亚飞，郁明诚，谢琼，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31