抗癌组合物制造技术

本发明专利技术涉及乙酸阿比特龙和ARN‑509的药物配制品，这些药物配制品可以被给予罹患以下项的哺乳动物，特别是人：雄激素受体(AR)相关疾病或病症，特别是癌症，更特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙以及ARN‑509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙的颗粒以及ARN‑509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。

Anticancer Composition

The present invention relates to pharmaceutical preparations of abiraterone acetate and ARN 509, which can be given to mammals, especially humans, suffering from androgen receptor (AR) related diseases or diseases, especially cancer, especially prostate cancer, including, but not limited to, castration-resistant prostate cancer, metastatic castration-resistant prostate cancer, and primary treatment of metastatic prostate cancer with chemotherapy. Potential resistant prostate cancer, biochemical recurrent hormone-sensitive prostate cancer, or high-risk non-metastatic castrated resistant prostate cancer. In one respect, these preparations include solid dispersion of abitron acetate and ARN 509 and polymer, which are selected from HPMCAS, poly (methyl) acrylate copolymers, and their mixtures. In one aspect, these preparations include particles of abitron acetate and solid dispersion of ARN 509 and polymer, which are selected from HPMCAS, poly (methyl) acrylate copolymers and their mixtures.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌组合物本专利技术涉及乙酸阿比特龙和ARN-509的药物配制品，它们可以被给予罹患以下项的哺乳动物，特别是人：雄激素受体(AR)相关疾病或病症，特别是癌症，更特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙以及ARN-509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙的颗粒以及ARN-509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一个方面中，ARN-509和聚合物的固体分散体(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)是可通过熔融挤出一种包括ARN-509和聚合物(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)的混合物并任选地随后碾磨所述熔融挤出的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，ARN-509和聚合物的固体分散体(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)是可通过在适合的溶剂中喷雾干燥一种包括ARN-509和聚合物(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。本专利技术的药物配制品提供了改进的稳定性或改进的保质期。用本专利技术的配制品可以减轻患者(特别是癌症患者)的药丸负担，并且因此可以改进治疗依从性和治疗效率。尽管在本专利技术的配制品中存在固体分散体，但药物配制品(特别是片剂或胶囊形式)的生产不需要流动性或密度性改进步骤，例如碾压步骤。附图说明图1：ARN-509形式B的XRD图。图2：ARN-509形式B的IR谱。图3：ARN-509形式B的DSC曲线。具体实施方式ARN-509(apalutamide)是一种有效且特异性的雄激素受体(AR)拮抗剂。ARN-509的作用机制是通过抑制AR核转位和DNA结合至雄激素应答元件来拮抗雄激素受体信号传导。雄激素与雄激素受体的作用已经牵涉在多种疾病或病症中，例如雄激素依赖性癌症、女性男性化和痤疮等。减弱雄激素与雄激素受体的作用和/或降低雄激素受体的浓度的化合物可用于治疗雄激素受体在其中发挥作用的疾病或病症。AR相关疾病或病症包括但不限于良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺腺瘤和瘤形成、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、超多毛症、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生抑制、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨质流失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量损失、幸福感丧失、2型糖尿病和腹部脂肪堆积。鉴于AR在前列腺癌发生和进展的核心作用，ARN-509可用于治疗癌症，特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。ARN-509的化学结构是：ARN-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺作为非水性、基于脂质的溶液目前处于临床研发之中，将该溶液装入软凝胶胶嚢中，每个胶嚢包含30mgARN-509。正在研究的每日剂量是通过口服给药240mg/天(或8个软凝胶胶嚢)。已经发现在使用中，包含ARN-509的软凝胶胶嚢的保质期仅为6个月并且需要冷链储存。具有以下化学式的乙酸阿比特龙：是睾酮合成中关键酶(17α-羟化酶-C17,20-裂解酶)的有效选择性的口服活性抑制剂，也称为类固醇17α-单加氧酶抑制剂或人细胞色素P45017α。用乙酸阿比特龙对前列腺癌患者的睾酮合成的抑制已经被证实。该化合物首先被披露于WO-A-93/20097中。乙酸阿比特龙在化疗后和化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中获得批准，并且目前正处于针对高风险转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的临床开发中。目前市场上的乙酸阿比特龙为每日一次、四片给药的250mg口服片剂，或每日一次、两片给药的500mg口服片剂。本专利技术的一个方面涉及药物配制品，特别是固体药物配制品，更特别是用于口服给药乙酸阿比特龙和ARN-509的固体药物配制品(例如像，片剂或胶囊)，其中此类配制品具有改进的稳定性、较长保质期，或为患者(尤其是癌症患者)提供减轻的药丸负担。本专利技术的药物配制品提供了一种用于增加治疗依从性和治疗效率的手段。本专利技术的药物配制品在其生产过程中避免了流动性改进步骤，例如碾压步骤。本专利技术的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。HPMCAS或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(CAS编号71138-97-1)是羟丙基甲基纤维素的乙酸酯和单琥珀酸酯的混合物(IUPAC名称：乙酸酯化丁二酸氢酯化的纤维素-2-羟丙基甲基醚)。不同等级是基于不同的取代度/比(乙酰基含量、琥珀酰基含量)和粒度(微粉化的和颗粒的)可获得的。在本专利技术的一个方面中，含ARN-509的分散体中的HPMCAS是HPMCASLG(颗粒级)或HPMCASLF(微粉级)(信越化学工业株式会社(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd)，特别是HPMCASLG。本专利技术的药物配制品的固体分散体中的HPMCAS的优选等级是HPMCASLG，因为它具有更好和更安全的操作特性。衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯(聚(甲基)丙烯酸酯)的共聚物在工业中被称为尤特奇是不同范围的基于聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的专有名。不同等级是可获得的。在本专利技术的一个方面中，在含ARN-509的分散体中的是L100-55，它包含基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子型共聚物(CAS编号25212-88-8；化学/IUPAC名称：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1)(赢创工业(EvonikIndustries))。在本专利技术的一个方面中，在含ARN-509的分散体中的是E100，它是一种基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子型共聚物(CAS编号24938-16-7；化学/IUPAC名称：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(赢创工业))。在本专利技术的一个方面中，在如在此所描述的药物配制品的固体分散体中的ARN-509:聚合物的重量比是在从1:1至1:10，优选从1:1至1:5，更优选从1:1至1:3或从1:2至1:3的范围内。在本专利技术的一个方面中，ARN-509:聚合物的重量比是1:1。在本专利技术的一个方面中，ARN-509:聚合物的重量比是1:2。在本专利技术的一个方面中，ARN-509:聚合物的重量比是1:3。在本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物配制品，包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN‑509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.03 EP 16172968.61.一种药物配制品，包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。2.根据权利要求1所述的药物配制品，其中该固体分散体包括ARN-509和HPMCAS。3.根据权利要求2所述的药物配制品，其中该分散体由ARN-509和HPMCAS组成。4.根据权利要求2或3所述的药物配制品，其中在该固体分散体中，ARN-509:HPMCAS的重量比是在从1:1至1:5的范围内。5.根据权利要求4所述的药物配制品，其中在该固体分散体中，ARN-509:HPMCAS的重量比是1:3。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中ARN-509以无定形形式存在。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中该分散体是固溶体。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中该HPMCAS是HPMCASLG。9.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，包含250mg的乙酸阿比特龙。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，包含60mg的ARN-509。11.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中该配制品是片剂。12.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J贝特斯，J曼施，
申请(专利权)人：阿拉贡药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US