一种含有无机盐的分层溶解微针制造技术

本发明专利技术公开一种含有无机盐的分层溶解微针，包括基底、基底上的针体和针体上的针尖；所述针尖由无机盐溶液、稳定剂、成膜性的水溶性高分子材料和生物活性成分混合制成；所述针体和基底由成膜性的水溶性高分子材料或成膜性的水溶性高分子材料与稳定剂制成。本发明专利技术还公开了上述含有无机盐的分层溶解微针的制备方法。本发明专利技术有效地改善了含无机盐的微针针尖的成形性，提高了生物活性成分的稳定性，对于微针技术的发展具有重要意义。

A Layered Dissolved Microneedle Containing Inorganic Salts

The invention discloses a layered dissolving microneedle containing inorganic salts, including a base, a needle body on the base and a needle tip on the needle body; the needle tip is made by mixing inorganic salt solution, stabilizer, film-forming water-soluble polymer material and biological active ingredient; the needle body and the base are made of film-forming water-soluble polymer material or film-forming water-soluble polymer material and stabilizer. Cheng. The invention also discloses the preparation method of the layered dissolving microneedle containing inorganic salts. The invention effectively improves the formability of the microneedle tip containing inorganic salts, improves the stability of the biological active ingredients, and has important significance for the development of microneedle technology.

【技术实现步骤摘要】
一种含有无机盐的分层溶解微针
本专利技术涉及医药
更具体地，涉及一种含有无机盐的分层溶解微针。
技术介绍
随着溶解微针技术的发展，将具有生物活性的多肽、蛋白等大分子包载到微针中，通过微针将其输送到皮内以达到治疗效果逐渐成为人们研究的热点。在疫苗等蛋白类药物的制作过程中，为了维持生物大分子的活性，要加入无机盐以调整分子所处的微环境中的离子强度和酸碱度使其保持稳定性，也不得不在微针的制作过程中将这些无机盐同生物分子一起包载到针尖中。但无机盐会在微针干燥的过程中容易析出而影响微针的机械性能，严重地，则使针尖无法成型。使用硫酸软骨素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮等具有稳定蛋白分子结构的高分子材料制作微针，由于其本身材料的脆性，再加上溶液中的无机盐的存在，影响微针的成形性。因此，需要提供一种有效解决含无机盐溶液制作微针针尖不易成型以及多肽和蛋白类活性成分的稳定性问题的微针。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种含有无机盐的分层溶解微针，该微针能改善含无机盐的微针针尖的成形性和提高生物活性成分的稳定性。本专利技术的另一个目的在于提供上述分层溶解微针的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采用下述技术方案：本专利技术提供了一种含有无机盐的分层溶解微针，包括基底、基底上的针体和针体上的针尖，所述针尖由无机盐溶液、稳定剂、成膜性的水溶性高分子材料和生物活性成分混合制成。其中，所述针尖的长度小于等于微针总长(针尖和基底上的针体)的三分之二。在本专利技术优选的实施方式中，所述稳定剂包含小分子活性稳定剂，可以为海藻糖、甘露醇、蔗糖、精氨酸、葡庚糖酸钙中一种或几种的混合物。在本专利技术更优选的实施方式中，所述稳定剂还包含高分子活性稳定剂，可以为葡聚糖、硫酸软骨素(CS)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中一种或几种的混合物。其中，所述葡聚糖分子量为1万以上，硫酸软骨素分子量为3万-5万，聚乙烯吡咯烷酮分子量为1万-150万。在本专利技术优选的实施方式中，所述小分子活性稳定剂与大分子活性稳定剂的质量比为10:1-1:10。在本专利技术中，小分子活性稳定剂为亲水性物质，具有良好的保湿性，能与活性成分之间在分子间作用力的作用下，环绕在活性成分周围，具有锁水保湿的作用；而高分子活性稳定剂为亲水性材料，能在分子间作用力(例如氢键)的作用下与活性成分之间相互作用，稳定活性成分的空间结构；而无机盐用于调节活性成分周围的离子强度，使活性成分的电荷保持稳定，从而达到稳定活性成分活性的目的。在本专利技术优选的实施方式中，所述成膜性的水溶性高分子材料为纤维素衍生物、壳聚糖衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、PVP-VA64、透明质酸钠、海藻酸钠等水溶性高分子材料中的一种或几种的混合物。所述纤维素衍生物包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素；所述壳聚糖衍生物包括但不限于羧甲基壳聚糖；所述聚乙烯醇衍生物包括但不限于聚乙烯醇-聚乙二醇；其中，羧甲基纤维素钠(CMC)分子量为1万-100万以及交联CMC，羟丙基甲基纤维素(HPMC)分子量为5000-100万，羧甲基壳聚糖分子量为1万-100万，聚乙烯醇(PVA)分子量为5000以上，聚乙烯醇-聚乙二醇(PVA-PEG)分子量为5000-10万，PVP-VA64分子量为1万-100万，透明质酸钠(HA)分子量为1-100万，海藻酸钠分子量为1万-100万。在本专利技术优选的实施方式中，所述成膜性的水溶性高分子材料与稳定剂的质量比与二者的分子量相关，更优选的，所述成膜性的水溶性高分子材料与稳定剂的质量比为10:1-1:10。当所述成膜性的水溶性高分子材料与稳定剂的质量比小于10:1时，稳定剂的比例过小，无法达到长时间稳定活性成分活性的目的；当所述成膜性的水溶性高分子材料与稳定剂的质量比大于1:10时，由于干燥后针尖层主要是由小分子构成，由于其本身的脆性不易成针，针尖无法完整脱模。在本专利技术优选的实施方式中，所述生物活性成分包含但不限于具有治疗或修复保健作用的多肽类药物、蛋白类药物、核酸类药物、疫苗。其中，所述多肽类药物可以是干扰素、胰岛素、胸腺活性五肽、去甲状旁腺素、胰高血糖素、生长因子、蚓激酶、六胜肽、催产素、亮丙瑞林、过氧化物歧化酶、降钙素、重组人脑利肽等合成或者提取的具有治疗、预防和增强免疫作用的多肽；所述蛋白类药物可以是白细胞介素、红细胞生成素、肿瘤坏死因子、链激酶、成纤维细胞生长因子、重组人表皮生长因子、重组人生长激素、单克隆抗体、基因工程乙肝疫苗等合成、重组或者提取的具有治疗、预防和增强免疫作用的蛋白；所述核酸类药物可以是福米韦生(Fomivirsen)、ATP、辅酶A、脱氧核苷酸、CTP、UTP、叠氮腺苷、聚肌胞苷酸、阿糖腺苷、阿糖胞苷等合成、重组或者提取的具有治疗、预防和增强免疫作用的核酸；所述疫苗可以是流感疫苗、狂犬疫苗、乙肝疫苗、丙肝疫苗等包括具有治疗或防御作用的蛋白类、灭活病毒类、DNA类的疫苗。进一步，所述疫苗中可以含有佐剂。优选地，所述无机盐溶液的渗透压与人体体液相等，为氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化锌等无机盐溶液中的一种或几种的混合物。包含但不限于以下几种盐浓度：(1)0.01mMPBS(pH7.4)：8gNaCl、0.2gKCl、1.44gNa2HPO4和0.24gKH2PO4溶于1000ml蒸馏水中配制而成；(2)0.01mMPBS(pH7.2)：8.5gNaCl、2.86gNa2HPO412H2O和0.312gNaH2PO42H2O溶于1000ml蒸馏水中配制而成；(3)0.3mMNaCl溶液：18gNaCl溶于1000ml蒸馏水中配制而成；(4)0.1mMNaCl溶液：6gNaCl溶于1000ml蒸馏水中配制而成；(5)0.022mMZnCl2溶液：3gZnCl2溶于1000ml蒸馏水中配制而成。在本专利技术中，所述生物活性成分与无机盐溶液间的比例关系只要满足能生成均一透明的含有生物活性成分的无机盐溶液即可；含有生物活性成分的无机盐溶液与成膜性的水溶性高分子材料以及稳定剂间的比例关系，只要满足成膜性的水溶性高分子材料以及稳定剂能够在含有生物活性成分的无机盐溶液中溶解成均一透明的溶液即可。进一步，所述针体和基底采用成膜性的水溶性高分子材料制作而成；优选地，所述针体和基底采用成膜性的水溶性高分子材料与稳定剂制作而成；其中，针体和基底中所述成膜性的水溶性高分子材料与稳定剂的质量比为1:0-5。其中，所述成膜性的水溶性高分子材料可以是纤维素衍生物、壳聚糖衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、PVP-VA64、透明质酸钠、海藻酸钠等水溶性高分子材料中的一种或几种的混合物，以保持微针贴片基底的可弯曲性。所述纤维素衍生物包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素；所述壳聚糖衍生物包括但不限于羧甲基壳聚糖；所述聚乙烯醇衍生物包括但不限于聚乙烯醇-聚乙二醇。所述羧甲基纤维素钠分子量为1万-100万以及交联CMC，羟丙基甲基纤维素分子量为5000-100万，羧甲基壳聚糖分子量为1万-100万，聚乙烯醇分子量为5000以上，聚乙烯醇-聚乙二醇分子量为5000-10万，PVP-VA64分子量为1万-100万，透明质酸钠分子量为1-100万，海藻酸钠分子量为1万-100万。在本专利技术优选的实施方式中，所述稳定剂包含小分子活性稳定剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有无机盐的分层溶解微针，包括基底、基底上的针体和针体上的针尖，其特征在于：所述针尖由无机盐溶液、稳定剂、成膜性的水溶性高分子材料和生物活性成分混合制成。

【技术特征摘要】
1.一种含有无机盐的分层溶解微针，包括基底、基底上的针体和针体上的针尖，其特征在于：所述针尖由无机盐溶液、稳定剂、成膜性的水溶性高分子材料和生物活性成分混合制成。2.根据权利要求1所述的分层溶解微针，其特征在于：所述稳定剂包含小分子活性稳定剂，所述小分子活性稳定剂为海藻糖、甘露醇、蔗糖、精氨酸、葡庚糖酸钙中一种或几种的混合物。3.根据权利要求2所述的分层溶解微针，其特征在于：所述稳定剂还包含大分子活性稳定剂，所述大分子活性稳定剂为葡聚糖、硫酸软骨素、聚乙烯基吡咯烷酮中一种或几种的混合物；所述葡聚糖分子量为1万以上，硫酸软骨素分子量为3万-5万，聚乙烯吡咯烷酮分子量为1万-150万。4.根据权利要求3所述的分层溶解微针，其特征在于：所述小分子活性稳定剂与大分子活性稳定剂的质量比为10:1-1:10。5.根据权利要求1所述的分层溶解微针，其特征在于：所述成膜性的水溶性高分子材料为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇、PVP-VA64、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种的混合物；其中，所述羧甲基纤维素钠分子量为1万-100万以及交联CMC，羟丙基甲基纤维素分子量为5000-100万，羧甲基壳聚糖分子量为1万-100万，聚乙烯醇分子量为5000以上，聚乙烯醇-聚乙二醇分子量为5000-10万，PVP-VA64分子量为1万-100万，透明质酸钠分子量为1-100万，...

【专利技术属性】
技术研发人员：高云华，杨国忠，贺美琳，赵小峪，张锁慧，
申请(专利权)人：中科微针北京科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11