用于治疗生长激素缺乏症的包含重组HGH的药物组合物制造技术

提供了用于施用重组人生长激素GX‑H9以治疗生长激素缺乏症的方法。具体地，本公开涉及用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，所述药物组合物含有重组hGH GX‑H9和药学上可接受的载体，其中所述重组GX‑H9每周施用一次，剂量为0.1mg/kg患者体重至0.3mg/kg患者体重或每月施用两次，剂量为0.1mg/kg患者体重至0.4mg/kg患者体重。此外，本公开涉及治疗生长激素缺乏症的方法，其包括向生长激素缺乏症患者施用重组hGH GX‑H9，每周一次，剂量为0.1mg/kg患者体重至0.3mg/kg患者体重，或每月两次，剂量为0.1mg/kg患者体重至0.4mg/kg患者体重。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗生长激素缺乏症的包含重组HGH的药物组合物
本专利技术涉及用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，其含有hGH-hyFc(GX-H9),hGH-hyFc是通过将杂合Fc与人生长激素hGH融合而制备的重组人生长激素。更具体地，本公开涉及施用有效治疗生长激素缺乏症的重组hGH的合适方法和用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，所述药物组合物包括重组hGHGX-H9和药学上可接受的载体，其中重组hGHGX-H9每周施用一次，剂量为0.1至0.3mg/kg患者体重或每月两次，剂量为0.1至0.4mg/kg患者体重。此外，本公开涉及治疗生长激素缺乏症的方法，其包括将重组hGHGX-H9每周一次施用于生长激素缺乏症患者，剂量为0.1至0.3mg/kg患者体重或每月两次，剂量为0.1至0.4mg/kg患者体重。
技术介绍
生长激素是一种从垂体前叶分泌的激素，是由191个氨基酸组成的单分子多肽。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与生长激素受体组合表达，参与细胞的生长和再生。众所周知，生长激素是在正常人体的脑垂体中产生的，并逐渐增加到青春期，并随着年龄逐渐减少。最常见的生长激素缺乏症是成人生长激素缺乏症(AGHD)和儿童生长激素缺乏症(PGHD)。成人生长激素缺乏症发生在患者的脑垂体受到放射或手术治疗脑肿瘤和脑出血或特发性疾病伤害时。如果生长激素的分泌不能很好地进行，则会显现包括体重减轻，骨矿物质密度降低，脂肪增加，HDL减少，LDL增加，肌肉力量降低等症状，并且因此生活质量恶化。在生长激素缺乏的成年患者中，与同一年龄组的正常人群相比，血清中IGF-1的浓度属于-2或更低(<-2SDS)或2.5百分位数(<2.5百分位数)的标准差评分(SDS)。血液中生长激素的应答值可通过刺激试验测量，如胰岛素耐量试验(ITT)，精氨酸负荷试验(GHRH+ARG)，胰高血糖素试验，L-DOPA试验和可乐定试验。当在体重指数(BMI)小于25kg/m2的患者中生长激素的峰值GH为11.0μg/L或更低，在BMI为25kg/m2-30kg/m2的患者中为8.0μg/L或更低，在BMI超过30kg/m2的患者中为4.0μg/L或更低时，GH峰值被视为缺乏症(GuidelinesforUseofGrowthHormoneinClinicalPractice,Endocr.Pract.2009；15(Suppl2))。当存在脑垂体损害或发育障碍时，会发生儿童生长激素缺乏症。生长激素分泌紊乱表现为身材矮小，同年龄增长曲线中生长高度每年低于3％或5厘米或更少，并且可能出现低血糖，耐力退化，抑郁和精神不成熟等症状。在相同年龄的高度低于平均值3Sd或更多的情况下，在高度低于父母身高的平均值1.5SD或更多的情况下，在高度低于平均身高2SD或更多且低于相同年龄增长1SD或更多持续1年或更长的情况下，在低于相同年龄增长0.5SD或更多持续2年或更长的情况下，或在虽然没有显示低生长症状但高度保持低于2SD持续1年或更长，或保持低于1.5Sd持续2年或更长的情况下，症状可以确定为儿童生长激素缺乏症(ConsensusguidelineforthediagnosisandtreatmentofGHdeficiencyinchildhoodandadolescence:summarystatementoftheGHResearchSociety.GHResearchSociety,J.Clin.Endocrinol.Metab.,2000Nov；85(11):3990-3)。在成人生长激素缺乏症的情况下，相关现有技术根据患者的体重选择药物剂量，但最近，用个体化剂量治疗患者。即，治疗开始时的剂量低于预期的治疗最佳剂量，并根据临床反应，不良事件(空腹血糖)或IGF-1水平通过增加或减少0.1mg/天至0.2mg/天剂量的方法进行调整。在选择生长激素的治疗剂量时，需要考虑患者的性别、雌激素状态和年龄。成人生长激素缺乏症患者的治疗目标是改善新陈代谢的正常化和生活质量。为此，血液中的IGF-1水平需要根据年龄和性别优化至剂量正常范围(-2SDS至2SDS)的中间(第50百分位或0SDS)至1SDS。在儿童生长激素缺乏症的情况下，建议患者被确诊后尽快开始治疗。通常，使用每晚皮下施用生长激素的方法，推荐剂量为25μg/kg/天至50μg/kg/天。通常，在3个月或6个月定期检查生长速率，建议验证不良事件，以验证身高增长，生长速度变化，患者个体依从性和安全性，并验证血清中IGF-1或IGFBP-3水平。儿童生长激素缺乏症患者的治疗目标是正常生长高度，并且需要施用生长激素，使血液中的IGF-1水平接近相同年龄的平均值(第50百分位数或0SDS)。在20世纪50年代首次开始生长激素治疗时生长激素是从尸体脑垂体中提取，供应非常有限且成本高昂，因为从一个人体内提取的生长激素量非常少。随着基因重组技术的发展，释放了在大肠杆菌中合成的生长激素(Somatropin,1981,GenentechCorporationinUSA)。目前在美国上市的重组生长激素药物包括Pfizer的Genotropin、EliLilly的Humatrope、Genentech的Nutropin、NovoNordisk的Norditropin等。然而，重组生长激素制剂是每日配制品，需要每周施用6次或7次。在成人生长激素缺乏症中，Humatrope的剂量为0.2mg/天(范围为0.15mg/天至0.30mg/天)。当Nutropin不是基于体重并且设定为剂量时，起始剂量为0.2mg/天(范围为0.15mg/天至0.3mg/天)，并且可以在1到2个月的周期中改变为0.1mg/天至0.2mg/天的剂量。当Nutropin的剂量基于体重设定时，使用起始剂量使其不超过0.005mg/kg/天或更多。如果需要增加剂量，则增加剂量，使其在施用4周后不超过0.01mg/kg/天。当Norditropin不是基于体重并且设定为剂量时，起始剂量为0.2mg/天(范围为0.15mg/天至0.3mg/天)，并且可以在1到2个月的周期中改变为0.1mg/天和0.2mg/天的剂量。当Norditropin的剂量基于体重设定时，使用起始剂量使其不超过0.004mg/kg/天或更多。如果需要增加剂量，则增加剂量，使其在施用6周后不超过0.016mg/kg/天或更多。在儿童生长激素缺乏症的情况下，使用的Genotropin剂量为0.16mg/kg/周至0.24mg/kg/周，使用的Humatrope的剂量为0.026mg/kg/天至0.043mg/kg/天。使用的Nutropin的剂量为0.3mg/kg/周，并且使用Norditropin的剂量为0.024mg/kg/天至0.034mg/kg/天。目前，生长激素制剂是一天配制品，特别是在儿童患者的情况下，每天注射药物3至4年的长期治疗是不方便的，并且已知注射引起的精神压力降低了患者的生活质量。此外，患者的给药频率依从性成为阻碍治疗效果的最大因素。此外，还知道随着治疗持续时间的增加，施用失败的次数显著增加(Endocrinepractice,2008M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，其包含重组hGH GX‑H9和药学上可接受的载体，其中所述重组hGH间隔至少一周施用一次，并且剂量为至少0.1mg/kg患者体重。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.17 KR 10-2016-00186951.用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，其包含重组hGHGX-H9和药学上可接受的载体，其中所述重组hGH间隔至少一周施用一次，并且剂量为至少0.1mg/kg患者体重。2.权利要求1的药物组合物，其中所述重组hGH每周施用一次，剂量为0.1mg/kg患者体重至0.3mg/kg患者体重。3.权利要求2的药物组合物，其中所述重组hGH每周施用一次，剂量为0.1mg/kg患者体重至0.2mg/kg患者体重。4.权利要求1的药物组合物，其中所述重组hGH每月施用两次，剂量为0.1mg/kg患者体重至0.4mg/kg患者体重。5.权利要求4的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：金泰卿，安永珠，禹晶媛，车志恩，李伦知，张宇翼，
申请(专利权)人：株式会社吉耐森，株式会社韩德科，
类型：发明
国别省市：韩国,KR