胆汁淤积性和纤维化疾病的治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗纤维化疾病的活性成分的协同组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胆汁淤积性和纤维化疾病的治疗方法
本专利技术涉及医学领域，具体来说涉及胆汁淤积性或纤维化疾病的治疗。
技术介绍
细胞外基质的异常且夸张的沉积是所有纤维化疾病(包括肝、肺、肾或心脏纤维化)的标志。在治疗纤维化疾病时，受影响的器官范围、纤维化过程的进行性本质、受影响人群的庞大数量和有效治疗的缺乏造成了巨大挑战。在为纤维化疾病的治疗提出新的治疗策略的尝试中，本专利技术人发现2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨甲酰基]苯基]乙酸酯(硝唑尼特——NTZ)这种合成的抗原生动物剂或其氘化衍生物或其活性代谢物2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(替唑尼特，被称为TZ)与他汀类药物相组合，显示出协同的抗纤维化活性。此外，在肝损伤模型中NTZ与他汀类药物的组合的评估，揭示出它降低循环胆汁酸浓度的能力，从而反映了这种组合治疗胆汁淤积性(例如PBC和PSC)和纤维化疾病两者的协同潜力。首次描述于1975年(Rossignol和Cavier，1975)的NTZ对厌氧原生动物、蠕虫和广谱的微生物(包括厌氧和好氧细菌两者)显示出高度有效(Rossignol和Maisonneuve，1984；Dubreuil,Houcke等，1996；Megraudd,Occhialini等，1998；Fox和Saravolatz，2005；Pankuch和Appelbaum，2006；Finegold,Molitoris等，2009)。它首先在人类中被研究用于肠道绦虫的治疗(Rossignol和Maisonneuve，1984)，并且现在在美国被批准(Romarklaboratories)用于治疗由原生动物寄生虫Crystosporidiumparvum和肠贾第虫(Giardiaintestinalis)引起的腹泻。在拉丁美洲和印度，NTZ也已被广泛商业化，在那里它被指示用于治疗广谱的肠内寄生虫感染(Hemphill，Mueller等，2006)。提出的NTZ发挥其抗寄生虫活性的作用机制是通过抑制厌氧代谢所必需的丙酮酸：铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR)依赖性电子传递反应(Hoffman,Sisson等，2007)。NTZ对不具有PFOR的同源物的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)也表现出活性，从而提出了可选的作用机制。事实上，作者显示，NTZ也可充当破坏膜电位和生物体内pH稳态的解偶联剂(deCarvalho,Darby等，2011)。NTZ的药理效应不限于它的抗寄生虫或抗细菌活性，并且近年中，几项研究揭示出NTZ也可提供抗病毒活性(DiSanto和Ehrisman，2014；Rossignol，2014)。NTZ通过多种多样的方式干扰病毒复制，包括阻断红细胞凝集素(流感)或VP7(轮状病毒)蛋白的成熟或激活参与先天性免疫应答的蛋白质PKR(对于综述，参见(Rossignol，2014))。也已显示，NTZ通过干扰关键的代谢和促死亡信号转导途径而具有广泛的抗癌性质(DiSanto和Ehrisman，2014)。他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂)通常作为用于治疗高胆固醇血症并用于预防心血管疾病的药物被开出。目前存在7种独特的处方他汀类药物，其包括普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀(它们是从真菌发酵天然衍生的)和由氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀构成的第二组化学合成的他汀类药物。尽管所有的他汀类药物都含有竞争结合到HMG-CoA还原酶的二羟基庚酸HMG-CoA样组成部分，但每种他汀类药物是独特的，并在化学结构、效力(例如对HMG-CoA还原酶抑制的IC50)、组织穿透和驻留、半衰期、代谢和消除、药物-药物相互作用和安全性方面表现出显著差异。他汀类药物对预防心血管疾病的有益效果中所涉及的机制主要归因于这些药剂抑制胆固醇生物合成的能力。由于60-70％的血清胆固醇源自于肝生物合成并且HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成途径中关键的限速酶这一事实，该酶的抑制导致循环LDL-胆固醇的急剧减少，这一点并不令人吃惊。此外，LDL-胆固醇的减少引起肝LDL受体的上调和LDL清除的增加。临床和实验数据两者都表明来自于他汀类药物疗法的益处总和可能扩展到远远超出它们对血清胆固醇水平的有利效果。他汀类药物的这些被称为多效效应的不依赖于胆固醇的效应，与类异戊二烯的形成减少相关。事实上，HMG-CoA还原酶的抑制不仅引起细胞内甲羟戊酸的剥夺，而且引起几种下游类异戊二烯衍生物(包括焦磷酸法尼酯(FPP)和焦磷酸香叶基香叶酯(GGPP))的剥夺。FPP和GGPP两者是许多蛋白质(约2％的总细胞蛋白质(Wang,Liu等，2008))的翻译后异戊二烯化所需要的。蛋白质异戊二烯化能够使细胞内分子进行适合的亚细胞定位和运输。例如，未异戊二烯化的GTPase保留在细胞溶质中，而异戊二烯化的GTPase具有FPP或GGPP脂类附连，这允许插入并锚定在细胞膜内，并随后参与信号转导。因此，抑制异戊二烯化导致在许多细胞事件(细胞内信号转导、细胞增殖、炎症、移动性)中必不可少的小GTPase(例如Rho、Ras、Rac和Cdc42)的失活(对于综述，参见(McFarlane,Muniyappa等，2002；Zhou和Liao，2009；Yeganeh,Wiechec等，2014；Kavalipati,Shah等，2015))。由于已证实RhoGTPase及其靶蛋白Rock参与成纤维细胞活化/分化成肌成纤维细胞(Ji,Tang等，2014)这一纤维化过程中的关键事件，因此使用他汀类药物进行了几项研究，以评估它们在不同病理模型中的抗纤维化性质。辛伐他汀显示出在人类和大鼠HSC两者中降低纤维化标志物的表达，并在纤维化的各种不同动物模型中提供抗纤维化性质(Rombouts,Kisanga等，2003；Watts,Sampson等，2005；Wang,Zhao等，2013；Marrone,Maeso-Diaz等，2015)。同样地，匹伐他汀(Miyaki,Nojiri等，2011)和氟伐他汀(Chong,Hsu等，2015)能够在CDAA饮食诱导的NAFLD/NASH模型中减少纤维化。他汀类药物的这些有益效果不限于肝纤维化。事实上，已证实阿托伐他汀显著有效地对抗博来霉素诱导的肺纤维化(Zhu,Ma等，2013)，而辛伐他汀显示出在源自于人类纤维化肺的成纤维细胞中抑制纤维化标志物的表达(Watts,Sampson等，2005)。在本专利技术中，使用表型筛选测定法鉴定潜在的抗纤维化剂，发现了NTZ或其氘化衍生物或其活性代谢物TZ与他汀类药物相组合，以累加或协同方式干扰肌成纤维细胞的活化。有鉴于以前为这些分子报道的性质，这种效应是完全出人意料的。NTZ或其氘化衍生物或TZ与特定他汀类药物的组合似乎是多种多样类型的纤维化疾病的有效治疗策略。此外，与特定他汀类药物相组合的NTZ或其衍生物的评估，揭示出降低循环胆汁酸浓度的出人意料的协同能力，从而反映出它治疗胆汁淤积性疾病(例如PBC和PSC)和纤维化疾病两者的潜力。
技术实现思路
本专利技术涉及一种协同组合，其包含(i)[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨甲酰基]苯基]乙酸酯(NTZ)、N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述(i)与(ii)的协同组合：(i)硝唑尼特(NTZ)、NTZ的氘化衍生物(NTZ‑D)、替唑尼特(TZ)或替唑尼特葡萄糖醛酸苷(TZG)，或者NTZ、NTZ‑D、TZ或TZG的可药用盐；和(ii)至少一种他汀类药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.11 EP 16305427.31.下述(i)与(ii)的协同组合：(i)硝唑尼特(NTZ)、NTZ的氘化衍生物(NTZ-D)、替唑尼特(TZ)或替唑尼特葡萄糖醛酸苷(TZG)，或者NTZ、NTZ-D、TZ或TZG的可药用盐；和(ii)至少一种他汀类药物。2.权利要求1的协同组合，其为药物组合物或试剂盒的形式。3.权利要求1或2的协同组合，其中所述至少一种特定他汀类药物选自美伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀。4.权利要求3的协同组合，其中所述他汀类药物选自匹伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀。5.权利要求1至4任一项的协同组合，其还包含具有已知抗纤维化活性的至少一种治疗活性剂，所述治疗活性剂选自吡非尼酮或受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)例如尼达尼布、索拉非尼和其他RTKI，或血管紧张素II(AT1)受体阻断剂，或CTGF抑制剂，或对干扰TGFβ和BMP激活的途径易感的任何抗纤维化化合物，包括潜伏性TGFβ复合体的激活剂例如MMP2、MMP9、THBS1或细胞表面整合蛋白，I型TGFβ受体(TGFBRI)或II型TGFβ受体(TGFBRII)以及它们的配体例如TGFβ，激活素，抑制素，Nodal，抗苗勒氏管激素，GDF或BMP，辅助性共受体(也被称为III型受体)，或SMAD依赖性经典途径的组分，包括调节性或抑制性SMAD蛋白，或SMAD不依赖性或非经典途径的成员，包括MAPK信号转导的各种不同分支、TAK1、Rho样GTP酶信号转导途径、磷脂酰肌醇-3激酶/AKT途径、TGFβ诱导的EMT过程或经典和非经典Hedgehog信号转导途径的成员，包括Hh配体或靶基因，或对影响TGFβ易感的WNT或Notch途径的任何成员。6.权利要求1至5任一项的协同组合，其还包含选自JAK/STAT抑制剂和其他抗炎和/或免疫抑制剂的至少一种治疗活性剂。7.权利要求6的协同组合，其中所述治疗活性剂选自糖皮质激素、NSAIDS、环磷酰胺、亚硝基脲、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·瓦尔恰克，克林内·富卡尔，菲利普·达勒泰勒，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR