一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于天然药物领域，公开了一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物及其用途。该复方药物组合物的活性成分是由摩尔比为1:1～1:20的腺花素和丹参酮ⅡA组成。两者联合用药具有较强的协同治疗淋巴瘤的用途。

Compound pharmaceutical composition of adenosine and tanshinone II A and its uses

The invention belongs to the field of natural medicine, and discloses a compound drug composition of adenoflorin and tanshinone IIA and its use. The active ingredient of the compound pharmaceutical composition is composed of adenoflorin and tanshinone II A with molar ratio of 1:1 to 1:20. The combination of these two drugs has a strong synergistic effect in the treatment of lymphoma.

【技术实现步骤摘要】
一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物及其用途
本专利技术属于天然药物领域，公开了一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物及其用途。
技术介绍
癌症是严重危害人类健康的一大顽症，现已成为仅次于心血管病的第二大杀手，所以寻找安全、有效、低毒的抗肿瘤药物和研究其作用机理，具有重要意义。丹参，为双子叶植物唇形科(labiatae)鼠尾草属(salvia)丹参(salviamiltiotthizabunge)的干燥根及根茎春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。全国大部分地区都有分布。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。丹参在我国的传统中药中占据着重要地位,《神农本草经》最早记录了它的药效,并且被列为上品，也就是没有毒性。丹参的主要化学成分是蒽醌类化合物，由乙醇或乙醚来提取，称之为总丹参酮，主要含有隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA，其他诸如异丹参酮(Ⅰ、Ⅱ、ⅡB)、异隐丹参酮等含量较少。近年来研究表明，隐丹参酮、丹参酮ⅡA等具有抗炎、抗肿瘤及治疗心血管疾病等，其中丹参酮ⅡA(TanshinoneIIA,TSIIA)抗肿瘤的药效较佳，备受研究关注(EurJPharmacol.2015；764:480-8.；CellDeathDiscov.2016；2:16065.；OncolRep.2017；37(3):1394-1400.；SciRep.2017；7:40382.doi:10.1038/srep40382.)。腺花素(Adenanthin，ADE)，我国云南一种称为腺花香茶菜植物中，提取到一种小分子二萜类化合物，腺花素是一种植物中天然存在的化合物，具有较高的安全性。最近研究发现，ADE可诱导白血病APL分化和杀死肝癌细胞(NatChemBiol.2012Apr8；8(5):486-93.CellDeathDis.2014Sep4；5:e1400.)，具有开发成新型肿瘤药物的潜力。ADE及其与TSⅡA组合协同对淋巴瘤的作用尚未见报道。这些为复合TSⅡA和ADE给药治疗恶性肿瘤淋巴瘤提供了全新的机会。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本专利技术的首要目的在于提供一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物；该复方药物组合物的活性成分是由腺花素和丹参酮ⅡA组成。本专利技术的另一目的在于提供一种上述复方药物组合物的用途；药理试验证明该复方药物组合物具有协同抗淋巴瘤作用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物，该复方药物组合物的活性成分是由腺花素和丹参酮ⅡA组成。优选的，所述腺花素和丹参酮ⅡA的摩尔比为1:1～1:20。更加优选的，所述腺花素和丹参酮ⅡA的摩尔比为1:1～1:10。更加优选的，所述腺花素和丹参酮ⅡA的摩尔比为1:5或者1:10。该复方药物组合物还含有药物上可接受的载体。所述复方药物组合物按照常规制备工艺制备得到。上述的腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物在制备抗淋巴瘤药物中的用途。上述药物可用于包括人在内的哺乳动物的淋巴瘤的治疗。本专利技术与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：本专利技术人在对腺花素(ADE)和丹参酮ⅡA(TSⅡA)配伍药理活性的研究中发现，将ADE和TSⅡA组合给药，特别是当两者摩尔比为1:1-1:10配伍时具有很好抗癌细胞的协同作用；专利技术人分别对Daudi，Raji和BC-3为模型进行体外MTT筛选，发现其具有很强的抗增殖活性并呈良好的时效与量效关系，结合经典联合给药分析原理(Median-effectPrinciple)和统计分析，结果表明其具有协同作用，尤其是在fa＜0.5时可明显产生协同效应抑制三种癌细胞增殖，这说明TSⅡA和ADE组合物可在低剂量配伍时产生TSⅡA或ADE单药高剂量的生物学效应，从而可以大大降低药物的毒副作用产生，具有良好的临床用药开发前景；同时，等效应剂量评价表明，复合药物对正常肝细胞L-O2的毒性尚未增加。附图说明图1为TSⅡA和ADE及优化配伍组合作用PBMC细胞72小时的安全性评价(细胞凋亡率)。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1：采用Daudi细胞、Raji细胞和BC-3细胞筛选优化腺花素(ADE)和丹参酮ⅡA(TSⅡA)复方药物组合物取对数生长期的细胞，分别接种3×104个细胞/孔于96孔板上，待生长6小时后，离心弃上清，然后按以下分组给药：肿瘤细胞设不加药组和加药组，其中加药组设TSⅡA和ADE单药组、TSⅡA和ADE联合用药不同摩尔比例组，每组设4-6个复孔，培养24小时，弃上清，加入100μl含0.5mg/ml的MTT(四氮唑盐)无血清培养液培养4小时，加入100μlDMSO(二甲亚砜)，放置于微型振荡仪上振荡10min，再置于酶标仪上570nm处检测OD值。结果按照以下抑制率公式计算每种情况下肿瘤细胞生长的抑制率，具体结果见表1。抑制率＝(1-加药组OD值/对照组OD值)表1为TSⅡA和ADE单独和联合给药作用细胞72小时后不同浓度的IC50抑制率。ADE和TSⅡA按摩尔比1:1-1:20配伍组合时的抑制情况如表1，当摩尔比为1:5，1:10和1：20时，ADE配伍的浓度相应调整增加。从其中我们可以获得随着配伍浓度的增加，其抑制率呈浓度依赖性。其中我们发现随着配伍浓度的增加，其抑制率呈浓度依赖性。表1TSⅡA和ADE单药作用72小时IC50(μM)实施例2：ADE和TSⅡA联合给药效应分析以Median-effectPrinciple(中效原理或Chou-Talalay联合指数法)为评价基础，应用CombiDrug统计软件绘制剂量-效应曲线及不同效应下的合用指数曲线(fa-C曲线)，从两药合用的效应与合用指数的关系定量评价两药之间是协同、拮抗或相加关系。具体步骤如下：药物作用效应即抑制率(fa)＝1-(试验组平均OD570值/肿瘤细胞空白对照组平均OD570)根据中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m，两边取对数logfa/fu＝mlogD–mlogDm，设a＝-mlogDm，b＝m，x＝logD，y＝logfa/fu,代入中效方程式得y＝bx–a；其中fa为药物作用效应，fu＝1–fa，D为药物浓度，m为斜率，Dm为中效浓度，即50％效应时的药物浓度。依上述公式，计算出两种抗癌药单用及合用时各自的中效浓度Dm(logDm＝-a/m)，再计算出单用及两药合用时在各种效应时所需药物浓度〔D＝Dm(fa/fu)1/m〕，可计算出两药合用时在各种效应时的合用指数〔CI＝D1/DX1+D2/DX2+α(D1D2)/(DX1DX2)，D1、D2为两药合用时产生X效应时两药各自所需浓度，DX1、DX2为两药单独使用时产生X效应时两药各自浓度〕。α＝0为两种相互排斥性药物，α＝1为两种相互非排斥性药物。因TSⅡA与ADE作用机制不同，故本实验中取α＝0。当CI<1，两药合用效应为协同；CI＝1，两药合用效应相加；CI>1，两药合用效应拮抗。经过软件分析，本专利技术的复方药物组合物具有良好的协同作用，具体效应见表2，根据Median-effectPrinciple评本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物，其特征在于：该复方药物组合物的活性成分是由腺花素和丹参酮ⅡA组成。

【技术特征摘要】
1.一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物，其特征在于：该复方药物组合物的活性成分是由腺花素和丹参酮ⅡA组成。2.根据权利要求1所述的一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物，其特征在于：所述腺花素和丹参酮ⅡA的摩尔比为1:1～1:20。3.根据权利要求1所述的一种腺花素和丹参酮ⅡA复方药物组合物，其特征在于：所述腺花素和丹参酮ⅡA的摩尔比为1:1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘连，李雄，李亚君，刘腾，彭咏波，刘武昆，谢国健，
申请(专利权)人：佛山科学技术学院，
类型：发明
国别省市：广东,44