The invention relates to a meropenem side chain intermediate and a preparation method thereof, belonging to the technical field of pharmaceutical chemistry. The intermediate can fully meet the needs of follow-up reaction, and is conducive to the realization of industrialized large-scale production of the target Meropenem side chain. The preparation method provided by the invention comprises four steps: reaction stage, washing stage, crystallization filtration stage and drying stage. The preparation method is scientific, reasonable and simple.
【技术实现步骤摘要】
美罗培南侧链中间体及其制备方法
本专利技术涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法，属于药物化学
技术介绍
美罗培南是由DainipponSumitomoPharma研发，于1995年首次在意大利上市，它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素。目前该药物主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。目前文献报道的美罗培南关键侧链(式Ⅱ化合物)的合成均以反式-4-羟基脯氨酸(式Ⅲ化合物)为起始原料，并对其氨基位进行适当保护[保护剂包括对氯甲酸对硝基苄酯(PNZ.C1)、烯丙氧羰酰氯和Boc酸酐等]，经多步反应得到4位构型翻转的中间体或硫醇内酯，再经适当反应即得目标侧链。自从专利JP5186476A(1993年7月27日)及其同族专利US5322952(1994年7月21日)、EP0551993(1993年7月27日)等首次报道了以(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸为原料，通过硫内酯环合的方法得到目标侧链以来，绝大部分文献均采用对硝基苄氧羰基作为氨基的保护基团。...
【技术保护点】
1.一种美罗培南侧链中间体，结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种美罗培南侧链中间体，结构式如下：其特征在于：化合物Ⅰx-ray粉末衍射2θ为15.96，18.04，20.1，21.22，21.96，24.48，28.0，30.26处有特征吸收峰；化合物Ⅰ差式扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为136.71℃。2.根据权利要求1所述的美罗培南侧链中间体，其特征在于：化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射2θ为11.02，12.8，16.0，20.16，22.18，21.96，22.76，25.62处有特征吸收峰；差示扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为80.08℃。3.一种权利要求1所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：反应阶段：低温下向3-羟基脯氨酸和氢氧化钠水溶液中缓慢滴加对硝基苄氧碳基氯，混合，TLC检测反应终点；洗涤阶段：将反应阶段混合物静置，分液后，水层用有机溶剂A洗涤2-3次；析晶过滤阶段：1.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，加入适量有机溶剂B，低温下缓慢滴加无机酸至pH为2，经养晶、过滤和淋洗后，得到化合物Ⅰ湿品；2.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，低温下加入无机酸调pH至2，经养晶、过滤和淋洗后得到化合物Ⅰ水合物；干燥阶段：将得到的化合物Ⅰ湿品进行干燥...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋广慧，邱化齐，颜如和，魏蒙蒙，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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