一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素技术

本发明专利技术提供一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素，通过氯化退热冰与土霉素反应提供原料，提高了盐酸多西环素的产率，减少了副产物的生成，同时制备过程中的退热冰、乙醇和甲醇等可以回收利用，减少环境污染和资源浪费，降低了生产成本，而且本方法制备过程中产物收率稳定。另外通过本发明专利技术的制备方法制备的盐酸多西环素纯度高，色泽好。

A preparation method of doxycycline hydrochloride and the preparation of doxycycline hydrochloride by this method

The invention provides a preparation method of doxycycline hydrochloride and the doxycycline hydrochloride prepared by the method. The raw material is provided by the reaction of chlorinated antipyretic ice with oxytetracycline, which improves the yield of doxycycline hydrochloride and reduces the production of by-products. At the same time, the antipyretic ice, ethanol and methanol in the preparation process can be recycled, reduces environmental pollution and resource waste, and reduces production. The cost and the yield of the product are stable in the process of preparation. In addition, the doxycycline hydrochloride prepared by the preparation method of the present invention has high purity and good color.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素
本专利技术涉及一种盐酸多西环素的制备方法和通过此制备方法制得的盐酸多西环素。
技术介绍
盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素，主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等，尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。该药水溶性强，吸收好，分布广，临床应用较多且效果好。兽药临床主要用于畜禽呼吸道疾病，大肠杆菌，沙门氏菌等的治疗。盐酸多西环素干燥条件下稳定，但遇光易变色，在酸性及碱性条件下都不稳定，易发生水解，从而影响其作用。而且其水溶酸性较强，对胃的刺激也较大，因而在一定程度上限制了盐酸多西环素的应用。目前,盐酸多西环素的制备以11-α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为起始原料,经氢化还原、成盐生成α-6-脱氧土酶素磺基水杨酸盐,再经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱,最后转盐生成盐酸多西环素。存在着收率不稳定，制备过程中的溶剂无法回收利用的问题。而且盐酸多西环素作为一种常用抗感染药物，在很多国家药典都有收载，但是这些药典对其作了限定，特别是提高有关物质项目的标准，对产品的单个杂质和杂质总量也提出了越来越严的要求。所以在研制高质量的产品的同时提升高收率工艺，同样具有重要意义。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素，提高盐酸多西环素的收率，同时降低生产成本。本专利技术的技术方案为：一种盐酸多西环素的制备方法，包括以下步骤：(1)将退热冰进行氯化，然后土霉素与氯代退热冰反应得到11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素；(2)将11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素脱水，得到11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐；(3)11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂存在下，经过氢气氢化与磺基水杨酸反应,得到6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐；(4)6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐经碱化和成盐反应得到盐酸多西环素。所述步骤（1）中，对退热冰进行氯化的为次氯酸钠。所述步骤（1）中，对土霉素进行氯化的温度为零下10℃，溶剂为甲醇-氨，将氨气直接与甲醇充分混合，该反应过后可将回收的退热冰重新用于上一步。所述步骤（2）中，11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素与对甲苯磺酸进行脱水反应生成对11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐，反应温度为0-5℃，酸为HF，溶剂为乙醇。所述步骤（3）中，加压氢化反应的催化剂为钯碳，温度为45-50℃。所述步骤（4）中，将6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐与碱反应，进行碱化得到α-6-脱氧土霉，所用的碱为氨水。所述步骤（4）中，α-6-脱氧土霉进一步地成盐步骤为：将α-6-脱氧土霉素与乙醇溶液反应，从而到盐酸多西环素。如上述方法制备的一种盐酸多西环素。本专利技术的有益技术效果，本专利技术提供的盐酸多西环素的制备方法提高了盐酸多西环素的产率，减少了副产物的生成，同时制备过程中的退热冰、乙醇和甲醇等可以回收利用，减少环境污染和资源浪费，降低了生产成本，而且本方法制备过程中产物收率稳定。另外通过本专利技术的制备方法制备的盐酸多西环素纯度高，色泽好。具体实施方式实施例1：一种盐酸多西环素的制备方法，包括以下步骤：（1）制氯代退热冰在3L的搪玻璃反应罐中，放入0.82L饮用水，投入150g小苏打，调节PH8-9，开启搅拌30分钟左右，再投入退热冰231g，夹层开冷冻降温至10-15℃。缓缓沿罐壁加入计量的次氯酸钠，控制温度不得超过15℃，加完后搅拌60分钟，终点到达后，放料甩滤。用饮用水洗涤滤饼到pH为7。将滤饼充分甩干1小时，即制得氯代退热冰，放入冷库备用。（2）制土霉素氯化物—11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素在1L搪玻璃反应罐中加入0.45L甲醇，搅拌下投入50g土霉素碱，当悬浮液变稠后缓慢加入计量的甲醇-氨，搅拌降温至-10℃，一次加入25g步骤（1）中制得的氯代退热冰，让温度自然回升。继续搅拌反应25分钟，料液放入离心机中进行甩滤，甩干后用甲醇洗涤反应罐及滤饼，滤饼继续甩干25～40分钟，得氯代物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素，滤液回收甲醇和退热冰。氯代物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素出离心机后，经颗粒机粉碎进行气流烘干，该步收率99.2%。（3）脱水制得11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐将步骤（2）得到的气流烘干后的氯代物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素加入成盐罐，然后称取对甲苯磺酸200g投入成盐罐，控制反应温度0-5℃，加入乙醇0.1L，开动搅拌，使对甲苯磺酸全部溶解，停止搅拌。加入氢氟酸，中和成盐罐中的液体，中和完毕后，滤除氟化物，用乙醇分次洗涤粘附在氟化物上的料液，甩干，然后开动成盐搅拌，将滤液压入，待结晶析出后停止搅拌，夹层通入冷液，静置8小时以上。甩滤结晶，用0.1L乙醇分3～4次洗涤滤饼，甩滤1小时，滤液回收乙醇，得到脱水物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐，收率为79%。（4）制6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐在氢化反应器中加入计量好的饮用水0.7L、乙醇0.7L，控制反应温度45-50℃，启动搅拌投入称量好的1∕6批鈀碳、步骤（3）制得的11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐450g搅拌成糊状，关闭搅拌，然后上紧氢化反应罐罐盖，开启氢化反应罐的真空阀门。在搅拌下于55～60℃，加入称好的磺基水杨酸380g，继续搅拌10min，静止10～12小时，温度在30℃以下时，即可甩滤，得到的滤饼即为6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，该步收率60.5%。（5）碱化反应制得α-6-脱氧土霉将乙醇抽入转化罐中，加适量纯化水，使乙醇含量在60～70%，开动搅拌，投入步骤（4）所制得的6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，开冷冻降至5℃，将物料搅拌成均匀的糊状物。加入氨水，调节pH值5.9～6.3，使物料溶解，温度控制在10～12℃，继续搅拌5分钟，pH值稳定不变，停止搅拌，即可放料过滤。过滤完毕，结晶罐开动搅拌，升温至35～40℃，保温搅拌20～30分钟，结晶，甩滤。将母液充分甩干，然后用乙醇洗涤，继续甩滤30～50分钟，得到的滤饼即为α-6-脱氧土霉，收率为86%。（6）成盐反应制得盐酸多西环素将步骤（5）中得到的α-6-脱氧土霉，加入成盐反应器中，然后加入0.5L乙醇，开动搅拌，投入游离碱，通蒸汽升温至35℃，关闭蒸汽，搅拌5分钟，温度约升至45℃。加入计量的CP盐酸，温度上升到55℃～60℃，保温20～30分钟，降温，降至室温即可甩滤。将母液充分甩干，然后用乙醇洗涤滤饼3到4遍，继续甩滤30～50分钟，滤饼出离心机送烘干室烘干，得到盐酸多西环素，为晶体状物质，纯度为99.5%，收率89%。实施例2：一种盐酸多西环素的制备方法，包括以下步骤：（1）制氯代退热冰在3L的搪玻璃反应罐中，放入0.81L饮用水，投入151g小苏打，调节PH8-9，开启搅拌30分钟左右，再投入退热冰231g，夹层开冷冻降温至10-15℃。缓缓沿罐壁加入计量的次氯酸钠，控制温度不得超过15℃，加完后搅拌60分钟，终点到达后，放料甩滤。用饮用水洗涤滤饼到pH为7。将滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1) 将退热冰进行氯化，然后土霉素与氯代退热冰反应得到11‑α‑氯‑6,12‑半缩酮土霉素；(2) 将11‑α‑氯‑6,12‑半缩酮土霉素脱水，得到11‑α‑氯‑6,12‑半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐；(3) 11‑α‑氯‑6,12‑半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂存在下，经过氢气氢化与磺基水杨酸反应,得到6‑脱氧土霉素磺基水杨酸盐；(4) 6‑脱氧土霉素磺基水杨酸盐脱盐氧土霉素磺基水杨酸经碱化和成盐反应得到盐酸多西环素。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将退热冰进行氯化，然后土霉素与氯代退热冰反应得到11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素；(2)将11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素脱水，得到11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐；(3)11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂存在下，经过氢气氢化与磺基水杨酸反应,得到6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐；(4)6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐脱盐氧土霉素磺基水杨酸经碱化和成盐反应得到盐酸多西环素。2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，对退热冰进行氯化的为次氯酸钠。3.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，对土霉素进行氯化的温度为零下10℃，溶剂为甲醇-氨。4.根据权利要求1所述的盐酸多西...

【专利技术属性】
技术研发人员：王凯，李建正，李星，万毅，尚鹤华，李盼，
申请(专利权)人：河南后羿制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41