一种小分子凝胶剂及制备方法和妇科用固-液互变型凝胶制剂技术

本发明专利技术公开了一种小分子凝胶剂及制备方法和妇科用固‑液互变型凝胶制剂，该小分子凝胶剂结构中含有甾醇、黄酮或香豆素等结构单元，经酯化反应、醚化反应等经典反应合成。本发明专利技术小分子凝胶剂稳定性好，在酸碱性环境中均可稳定存在，并且胶凝能力强，采用其与妇科药物复配可制备成妇科用固‑液互变型凝胶制剂，该制剂能够均匀分布整个腔道，具有制备简单、给药方便、防止药液流失、安全性好，成本低廉的优点。

Small molecule gel and preparation method and solid liquid cross gel gel for gynecology

The invention discloses a small molecule gel agent, a preparation method and a gynecological gelling fluid variant gel preparation. The structure of the small molecule gel contains sterol, flavonoid or coumarin and other structural units, and is synthesized by classical reactions such as esterification and etherification. The small molecule gel has good stability, stable in acid and alkaline environment, and strong gel ability, and can be prepared into a gynecological gelling fluid variant gel preparation by mixing it with gynecological medicine. The preparation can evenly distribute the whole cavity channel, and has the advantages of simple preparation, convenient administration, prevention of liquid loss, good safety and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种小分子凝胶剂及制备方法和妇科用固-液互变型凝胶制剂
本专利技术属于妇科用药剂
，具体涉及一种小分子凝胶剂，该小分子凝胶剂的制备方法，以及采用该小分子凝胶剂制备的妇科用固-液互变型凝胶制剂。
技术介绍
阴道给药是非常重要的治疗妇科疾病的给药途径，临床常用的剂型有凝胶制剂、固体剂型、液体制剂，目前应用的阴道凝胶制剂由大分子胶凝剂组成，该类凝胶在给药一定时间后，需要将大分子胶凝剂基质从体内抠出，造成不便；固体剂型，比如阴道栓剂、阴道片剂、阴道泡腾片剂、阴道胶囊剂等，该类剂型的基质需从体内抠出，还容易出现药物分布不均匀的问题；溶液剂，如洗剂、喷雾剂等，该类药易分布均匀，但是容易流失。公开号为CN107417758A、专利技术名称为《一种用于滴耳剂的小分子凝胶剂及其制备方法和应用》的专利技术专利申请中以氯甲酸胆固醇酯为原料，制备了一系列小分子凝胶剂，但所用原料稳定性较差，且所得小分子凝胶剂在碱性环境下稳定性不够理想，使得其在碱性环境中的应用受到一定的限制。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服现有技术的缺点，提供一种在酸性和碱性环境中均具有高稳定性的小分子凝胶剂，以及该小分子凝胶剂的制备方法，并为该小分子凝胶剂提供一种应用。针对上述目的，本专利技术所采用的小分子凝胶剂的结构式如下所示：式中R1代表R2代表H或-CH2CH3；n为2～10的整数。上述小分子凝胶剂的合成路线和具体制备方法如下：1、醚化反应以乙醚为溶剂，将化合物1、化合物2、三氟化硼按摩尔比为2:(2～2.1):1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物3。2、水解反应以乙醇为溶剂，将化合物3、碱按摩尔比为1:(1～1.1)回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物4。3、溴代反应以乙醚为溶剂，将化合物4、PBr3按摩尔比为(2～3):1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物5。4、醚化反应以丙酮为溶剂，将化合物5、化合物6、K2CO3、四丁基溴化铵、三苯基膦按摩尔比为(1～1.10):1:(0.55～0.70):(1～2):(0.05～0.1)回流反应，反应完后分离纯化产物，得到小分子胶凝剂。上述步骤2中，所述的碱为NaOH或KOH。采用本专利技术小分子凝胶剂制备的妇科用固-液互变型凝胶制剂，其质量百分比组成如下：上述的药物为黄体酮、沙棘籽油、克林霉素、甲硝唑、替硝哇、奥硝唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素、金霉素、阿昔洛韦、克霉唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、苦参碱、壬苯醇醚、雌激素、雌二醇、莪术油、5-氟尿嘧啶、山楂核干馏液、表阿霉素、表柔比星、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素、长春新碱、依托泊苷、阿奇霉素、醋酸氯己定、雷公藤内酯醇、紫杉醇、甲氨蝶呤中任意一种，优选黄体酮、沙棘籽油、奥硝唑、苦参碱、莪术油、山楂核干馏液、5-氟尿嘧啶、表柔比星、紫杉醇、长春新碱、甲氨蝶呤中任意一种。上述的辅料为聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、药用植物油、药用液体石蜡中任意一种或两种以上的混合物。上述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸中任意一种。上述妇科用固-液互变型凝胶制剂的制备方法为：将小分子胶凝剂、辅料、防腐剂混合，加热溶解形成混合基质；然后将药物加热到混合基质中，加热搅拌均匀，冷却至室温，即得到妇科用固-液互变型凝胶制剂。本专利技术小分子凝胶剂稳定性好，在酸碱性环境中均可稳定存在，并且胶凝能力强。本专利技术凝胶制剂的原料来源广泛，成本低廉，制备方法简单，具有固-液互变性，在室温下为固体或半固体凝胶，应用前振摇成液体，在体内静止1～10分钟变为固体或半固体凝胶，在腔道内能够形成凝胶，缓慢释药，防止药物流失及弄脏衣服，药物分布均匀，不流失，基质不必从体内抠出，用于治疗相应的妇科疾病安全性好，给药方便，且固-液互变能力强，在妇科凝胶制剂领域具有良好的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于以下实施例。实施例11、醚化反应向圆底烧瓶中加入100mL乙醚、19.32g(0.05mol)胆固醇(化合物1-1)、6.49g(0.055mol)丙二醇单乙酸酯(化合物2-1)、7.63mL质量分数为46.5％的三氟化硼(0.025mol)的乙醚溶液，34℃回流反应8小时，反应完后加入100mL水，回收乙醚，以石油醚为洗脱液，硅胶柱层析色谱分离纯化产物，得到19.46g化合物3-1，收率80％。2、水解反应向圆底烧瓶中加入100mL乙醇、14.59g(0.03mol)化合物3-1、1.32g(0.033mol)NaOH，78℃回流反应4小时，反应完后加入100mL水，回收乙醚，得到12.67g化合物4-1，收率95％。3、溴代反应向圆底烧瓶中加入50mL乙醚、8.88g(0.02mol)化合物4-1、2.71g(0.01mol)PBr3，34℃回流反应5小时，反应完后加入100mL水，回收乙醚，以石油醚为洗脱液，硅胶柱层析色谱分离纯化产物，得到9.62g化合物5-1，收率95％。4、醚化反应向圆底烧瓶中加入50mL丙酮、5.06g(0.01mol)化合物5-1、1.62g(0.01mol)7-羟基香豆素(化合物6-1)、0.59g(0.0055mol)K2CO3、3.23g(0.01mol)四丁基溴化铵、0.13g(0.005mol)三苯基膦，57℃回流反应8小时，反应完后加入100mL水，乙酸乙酯萃取，以石油醚与乙酸乙酯体积比1:1的混合液为洗脱液，硅胶柱层析色谱分离纯化产物，得到5.29g小分子凝胶剂(化合物7-1)，收率90％，总收率65％，结构表征数据为：1HNMR(CDCl3,TMS):7.66-7.63(1H,d,J＝9.6Hz),7.38(1H,d,J＝7.2Hz),6.81-6.78(1H,dd,J＝7.2Hz,2.6Hz),6.79-6.78(1H,d,J＝2.6Hz),6.26-6.25(1H,d,J＝9.6Hz)，5.37(1H,s),3.88-3.87(2H,t),3.50(3H,m),2.27-2.28(2H,m),2.06-2.07(2H,m),0.67-1.85(41H)；13CNMR(CDCl3):162.2,154.7,149.2,140.7,131.4,131.2,129.2,128.9,126.3,124.2,123.0,120.3,107.4,105.5,72.0,65.2,56.4,42.8,40.0,38.4,37.0,36.2,31.0,28.0,24.5,22.8,21.1,19.1,18.6,11.2。实施例2本实施例的步骤4中，用等摩尔6-羟基黄酮替换实施例1步骤4中的7-羟基香豆素，其他步骤与实施例1相同，得到得到6.23g式7-2所示的小分子凝胶剂，收率90％，总收率65％。所得小分子凝胶剂的结构表征数据为：1HNMR(CDCl3,TMS):8.11-8.09(2H,d,J＝6.11Hz),7.69(1H,d,J＝8.05Hz),7.65(1H,s),7.61(3H,m),7.37-7.39(1H,d,J＝3.05Hz),7.30-7.27(1H,dd本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小分子凝胶剂，其特征在于该化合物的结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种小分子凝胶剂，其特征在于该化合物的结构式如下所示：式中R1代表R2代表H或-CH2CH3；n为2～10的整数。2.一种权利要求1所述的小分子凝胶剂的制备方法，其特征在于：(1)醚化反应以乙醚为溶剂，将化合物1、化合物2、三氟化硼按摩尔比为2:(2～2.1):1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物3；(2)水解反应以乙醇为溶剂，将化合物3、碱按摩尔比为1:(1～1.1)回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物4；(3)溴代反应以乙醚为溶剂，将化合物4、PBr3按摩尔比为(2～3):1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物5；(4)醚化反应以丙酮为溶剂，将化合物5、化合物6、K2CO3、四丁基溴化铵、三苯基膦按摩尔比为(1～1.10):1:(0.55～0.70):(1～2):(0.05～0.1)回流反应，反应完后分离纯化产物，得到小分子胶凝剂。3.根据权利要求2所述的小分子凝胶剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的碱为NaOH或KOH。4.一种妇科用固-液互变型凝胶制剂，其特征在于该制剂的质量百分比组成为：上述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜祎，徐虹，郭敏，宋小妹，邓翀，张化为，冯改利，
申请(专利权)人：陕西中医药大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61