一种新的井冈霉烯胺的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种新的井冈霉烯胺的合成方法。具体地，提供了一种由中间体I通过双键环氧化反应得到中间体II，再由中间体II通过重排反应得到中间体III即带氨基保护基的井冈霉烯胺，中间体II再脱去保护基得到井冈霉烯胺(Violienamine)。

A New Method for the Synthesis of Jinggangmei Entamine

The invention provides a new synthesis method of jinggangmei enamine. Specifically, an intermediate II is obtained by double bond epoxidation of intermediate I, and then by rearrangement reaction of intermediate II, i.e. Jinggangmei amine with amino protective group, is obtained. Intermediate II is then stripped of protective group to obtain Violienamine.

【技术实现步骤摘要】
一种新的井冈霉烯胺的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种合成井冈霉烯胺的方法。
技术介绍
伏格列波糖(Voglibose)化学名为：(+)-1-L-[1(OH),2,45/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙级]氨基-1-碳-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇。结构式如下：是日本武田制药开发的α-糖苷酶抑制剂，控制餐后血糖，疗效显著，比同类产品阿卡波糖强190-270倍，而且对消化道淀粉酶没有影响。另一方面，伏格列波糖的副作用较低，一般不会出现低血糖，也未见对酐、肾功能影响的报道，其副作用为腹胀和排气增多，病人耐受性好。伏格列波糖原研厂和国内外主流仿制药厂目前采用的是以井冈霉烯胺为起始原料合成，客户采购时以采购井冈霉烯胺和N-苄氧羰基井冈霉烯胺(R1为苄基)为主，这是由厂家申报工艺决定的，采购原料不能随意更改。井冈酶烯胺是以井冈霉素发酵或者化学降解而成，也有以阿卡波糖化学降解而成，阿卡波糖本身就比较昂贵，且降解收率只有约10％，所以目前生产上没有采用阿卡波糖生产井冈霉烯胺的。井冈霉素发酵产生井冈霉烯胺的同时还产生井冈霉胺，井冈霉胺：井冈霉烯胺＝(0.6-0.8)：1，井冈霉素发酵单位浓度低，收率低，所以导致井冈霉烯胺的生产成本很高。综上所述，本领域迫切需要开发一种生产成本低的合成井冈霉烯胺的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种生产成本低的合成井冈霉烯胺的新方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种合成井冈霉烯胺的方法，所述方法包括步骤：(1)在第一溶剂中，使中间体I与过氧化物进行双键环氧化反应，从而得到中间体II；(2)在第二溶剂中，在催化剂的存在下，使中间体II发生环氧重排反应，从而得到中间体III；和(3)在第三溶剂中，使中间体III脱去R2和任选的R1，从而得到氨基被保护的井冈霉烯胺(如IV所示)，或井冈霉烯胺；其中，R1为苄基、对硝基苄基或叔丁基；R2各自独立地选自下组：叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、乙酰基，或苯甲酰基。在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧化物为过氧化氢、过氧酸，或其组合。在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧酸为过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸，或其组合。在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧化物选自下组：过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，或其组合。在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂为卤代烃类溶剂。在另一优选例中，步骤(1)中，中间体I与过氧化物的摩尔比为1:1～1:4。在另一优选例中，步骤(1)中，所述双键环氧化反应的反应时间为5-20小时。在另一优选例中，步骤(1)中，中间体I所述双键环氧化反应的反应温度为20℃-80℃。在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，或其组合。在另一优选例中，步骤(2)中，所述的催化剂选自下组：三异丙醇铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝(TMP-AlMe2)、铵盐，或其组合。在另一优选例中，所述铵盐选自下组：醋酸铵、氯化铵、硝酸铵，或其组合；优选地，所述铵盐为硝酸铵。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三异丙醇铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯与2,6-二甲基吡啶的组合、三氟甲磺酸三甲基硅酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的组合、2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝，或铵盐。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂中，三氟甲磺酸三甲基硅酯与2,6-二甲基吡啶的摩尔比1:(1～2)。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂中，三氟甲磺酸三甲基硅酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:(1～2)。在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自下组：芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂，或其组合。在另一优选例中，所述芳烃类溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯，或其组合。在另一优选例中，所述卤代烃类溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷，或其组合。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂选自：三异丙醇铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝(TMP-AlMe2)，或其组合时，所述第二溶剂为芳烃类溶剂。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为铵盐时，所述第二溶剂为卤代烃类溶剂。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三异丙醇铝时，所述环氧重排反应的反应温度为80～150℃，优选地，为100～150℃。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三异丙醇铝时，在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三异丙醇铝时，时间为2～8小时；优选地，为3～5小时。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三异丙醇铝时，所述第二溶剂为芳烃类溶剂；优选地，为甲苯、二甲苯，或其组合。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三异丙醇铝时，中间体II与催化剂的摩尔比为1:(1～3)。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯与2,6-二甲基吡啶的组合，或氟甲磺酸三甲基硅酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的组合时，所述二溶剂为芳烃类溶剂；优选地，为甲苯。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯与2,6-二甲基吡啶的组合，或氟甲磺酸三甲基硅酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的组合时，中间体II与催化剂(以三氟甲磺酸三甲基硅酯计)的摩尔比为1:(0.9～1.1)。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯与2,6-二甲基吡啶的组合，或氟甲磺酸三甲基硅酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的组合时，所述环氧重排反应的反应时间为10～20小时。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯与2,6-二甲基吡啶的组合时，所述环氧重排反应的反应温度＜0℃；优选地，为-100℃～-30℃。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的组合时，所述环氧重排反应的反应温度为0℃-50℃；优选地，为20-40℃；在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝时，所述二溶剂为芳烃类溶剂。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝时，所述环氧重排反应的反应温度为-20～20℃，优选地，为-10℃～5℃。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝时，所述环氧重排反应的反应时间为1～4小时。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝时，中间体II与所述催化剂的摩尔比为1:(1～5)。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为铵盐时，所述二溶剂为卤代烃类溶剂。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为铵盐时，所述环氧重排反应的反应温度为50～80℃。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为铵盐时，所述环氧重排反应的反应温度为回流温度。在另一优选例中，步骤(2)中，所述催化剂为铵盐时，所述环氧重排反应的反应时间为2～8小时；优选地，为3～5小时。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成井冈霉烯胺的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)

【技术特征摘要】
1.一种合成井冈霉烯胺的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)在第一溶剂中，使中间体I与过氧化物进行双键环氧化反应，从而得到中间体II；(2)在第二溶剂中，在催化剂的存在下，使中间体II发生环氧重排反应，从而得到中间体III；和(3)在第三溶剂中，使中间体III脱去R2和任选的R1，从而得到氨基被保护的井冈霉烯胺(如IV所示)，或井冈霉烯胺；其中，R1为苄基、对硝基苄基或叔丁基；R2各自独立地选自下组：叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、乙酰基，或苯甲酰基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述过氧化物选自下组：过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的方法具有下述一个或多个特征：a.所述第一溶剂为卤代烃类溶剂；b.中间体I与过氧化物的摩尔比为1:1～1:4；c.所述双键环氧化反应的反应时间为5-20小时；和/或d.中间体I所述双键环氧化反应的反应温度为20℃-80℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的催化剂选自下组：三异丙醇铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、2,2,6,6-四甲基哌啶二甲基铝(TMP-AlMe2)、铵盐，或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘向群，李强，陈宣福，
申请(专利权)人：常州博海威医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32