前列腺素的新制备方法以及中间体技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的光学活性环戊酮化合物及其制备方法。所述光学活性环戊酮化合物可用于制备前列腺素合成中的关键中间体和其衍生物。本发明专利技术还提供利用所述光学活性环戊酮化合物合成前列腺素的方法。利用所述光学活性环戊酮化合物合成前列腺素能够显著缩短前列腺素的合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】
前列腺素的新制备方法以及中间体
本专利技术涉及化学合成领域。具体地说，本专利技术涉及制备前列腺素的新中间体方法，该中间体的制备方法，以及利用该中间体制备前列腺素的新方法。
技术介绍
前列腺素(prostaglandins,PGs)是一类重要的具有多重生物活性的内源性天然产物，在生殖系统、呼吸系统、消化系统和心血管系统中都发挥着重要作用，能引起平滑肌收缩，也能引起炎症及疼痛等机体的防卫反应，并可调控妊娠、高血压、溃疡、哮喘病、青光眼和疼痛等生理病理过程，是多种生理过程的重要介质。前列腺素结构中手性较多，合成难度大。早期著名化学家对PGs的合成研究做出了大量开创性工作。确定了制备PGs的三条基本合成路线，路线1：利用croeylactone关键中间体，在α和ω位接入两个侧链而制备各种不同的PGs药物；路线2：以Stork中间体为特点，先合成带有任意一条侧链的五元环结构，再在α或ω位引入另一条侧链完成PGs的合成。路线3：利用1,4-加成法，一次性完整引入ω位侧链获得关键中间体，继而合成大量PGs衍生物。与以coreylactone为关键中间体的合成路线相比，1,4-加成法缩短了合成路线，引入ω位手性侧链，节省了关键中间体的使用量，合成方法高效经济。其中重要中间体如结构式(X)，在1,4-加成法中应用广泛。中间体X的合成方法J.org.chem.1988,53,5590-5592中有报道，该合成方法为：由起始原料(2R,3R)-1,2-epoxypent-4-en-3-ol需要八步合成得到中间体IX,合成过程繁琐。其中起始原料(2R,3R)-1,2-epoxypent-4-en-3-ol无商业化供应，合成过程需要在-20度低温下连续反应90小时，条件复杂，耗时长，收率低。因此，由该合成方法合成得到的中间体VIII的制备过程复杂，影响其在前列腺素合成中的应用。因而本领域需要开发一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的关键中间体化合物，以及使该中间体适用于1,4-加成的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种全新的前列腺素合成方法，采用该方法合成前列腺素能够显著降低生产成本并且过程高效、操作方便。本专利技术的另一目的在于提供用于合成前列腺素的新中间体。在第一方面，本专利技术提供一种合成前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；3)利用步骤2)得到的式(X)所示化合物合成前列腺素所示化合物；其中R1为羟基保护基团；R2为任选取代的C1-3烷基。在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。在具体的实施方式中，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(II)所示化合物制备式(III)所示化合物时，采用光催化氧气氧化加成，随后进行硫脲原位还原。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(III)所示化合物制备式(IV)所示化合物时，利用酶进行拆分；优选地，利用脂肪水解酶(例如日本天野酶制剂公司的脂肪水解酶LipaseAK)、猪胰脂肪酶或其它脂肪酶的组合进行酶拆分。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(IV)所示化合物制备式(V)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(V)所示化合物制备式(VI)所示化合物时，利用的碱性脱保护试剂选自MeONa或EtONa。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VI)所示化合物制备式(VII)所示化合物时，利用的环氧化试剂选自mCPBA、H2O2或叔丁基过氧化氢。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VII)所示化合物制备式(I)所示化合物时，利用的氧化试剂选自IBX、Dess-Martin试剂或PDC。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用甲基环戊二烯二聚体在高温下裂解以制备式(II)所示化合物。在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(I)所示化合物制备式(VIII)所示化合物时，利用二乙基氯化铝与2,2,6,6-四甲基哌啶的组合进行环氧开环异构化。在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(VIII)所示化合物制备式(IX)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(IX)所示化合物制备式(X)所示化合物时，利用二甲胺或二乙胺进行胺化。在优选的实施方式中，在步骤3)中，利用式(X)所示化合物合成前列腺素所示化合物如以下反应流程所示：在第二方面，本专利技术提供一种合成式(X)所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；其中R1为羟基保护基团；R2为任选取代的C1-3烷基。在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。在具体的实施方式中，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(II)所示化合物制备式(III)所示化合物时，采用光催化氧气氧化加成，随后进行硫脲原位还原。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(III)所示化合物制备式(IV)所示化合物时，利用酶进行拆分；优选地，利用脂肪水解酶(例如日本天野酶制剂公司的脂肪水解酶LipaseAK)、猪胰脂肪酶或其它脂肪酶的组合进行酶拆分。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(IV)所示化合物制备式(V)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(V)所示化合物制备式(VI)所示化合物时，利用的碱性脱保护试剂选自MeONa或EtONa。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VI)所示化合物制备式(VII)所示化合物时，利用的环氧化试剂选自mCPBA、H2O2或叔丁基过氧化氢。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VII)所示化合物制备式(I)所示化合物时，利用的氧化试剂选自IBX、Dess-Martin试剂或PDC。在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用甲基环戊二烯二聚体在高温下裂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：/n1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种合成前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；



2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；



3)利用步骤2)得到的式(X)所示化合物合成前列腺素所示化合物；
其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。


4.一种合成式(X)所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；



2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；



其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。


5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，R1为硅烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘向群，陈宣福，李强，
申请(专利权)人：常州博海威医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32