三萜三聚体衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开三萜三聚体衍生物及其制备方法，以及在用于制备预防或治疗流感的药物及阻止或抑制流感病毒进入细胞的药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
三萜三聚体衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及三萜三聚体衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。
技术介绍
流感是由流感病毒(influenzavirus)引起的一种急性，传染性呼吸系统疾病。根据其内部核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原性不同，流感病毒可分为A型、B型、C型和D型。A型(又称甲型)流感病毒大规模流行可引起极高的发病率和死亡率，严重威胁着人类的健康(VirologyJournal.2007,4,1-5)。A型流感病毒在二十世纪主要引起了三次大型流感，即1918年的H1N1，1957年的H2N2以及1968年的H3N2，共造成约5000万人死亡(EmergingInfectiousDiseases.2006,12,9-14；JournaloftheAmericanMedicalAssociation,2007,18,2025-2027)。2009年甲型流感也是由H1N1流感病毒引起(NewEnglandJournalofMedicine.2009,370,1335-1342)，其传播之迅速，引起了世界的关注。据统计，全世界平均每年有30-50万人死于流感(SouthernMedicalJournal.2007,57,1-60)。迄今，FDA批准的抗流感药物主要有两类：第一类，达菲(Oseltamivir)和乐感清(zanamivir)主要抑制流感病毒的神经氨酸酶(NA)，阻断流感病毒从感染细胞中释放出来(NatureMedicine.2004,10,82-87；JournaloftheAmericanChemicalSociety.1997,119,681-690)；第二类，金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)主要破坏流感病毒M2蛋白离子通道活性，能够抑制流感病毒的脱衣壳过程(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica.2008,105,10967-10972)。然而，美国疾病预防控制中心抽样调查发现，2008/2009年的H3N2毒株和2009年大流行的H1N1病毒中，100％的毒株对金刚烷类药物都具有耐药性；99.6％的季节性H1N1流感病毒对达菲具有耐药性(http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly35.htm)。三萜类化合物是自然界中广泛存在的一类天然化合物，其结构包括A、B、C、D、E五个环，30个碳原子(JournaloftheAmericanChemicalSociety,1996,35,8509-8509)。三萜类化合物由于其多种多样的生物及药理活性而引起越来越广泛的关注，如白桦脂酸及其衍生物已在临床试验中用作抗肿瘤和抗HIV的药物(U.S.Pat.Nos.5,679,828；6,689,767；6,369,109；U.S.App.Pub.No.2004/0204389)；齐墩果酸是保护肝脏防止化学试剂损伤和防治HIV感染的有效成份(JournalofNaturalProducts.1998,61,1090-1095)。北京大学周德敏教授课题组首次发现了自然界广泛存在的五环三萜天然产物与不同的环糊精偶联具有很强的抗流感病毒进入的活性，并对其机制进行了深入的研究(EuropeanJournalofMedicinalChemistry.2017,134,133-139；Biomaterials.2016,78,74-85)。三萜三聚体衍生物对流感病毒的抑制作用则未见报道。
技术实现思路
本专利技术所述三萜三聚体衍生物包括具有通式(Ⅰ)所示结构的一类化合物，及其药学上可接受的盐(如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐等)，以及它们(化合物及其盐)的水合物(如三水合物、六水合物、九水合物等)。式中，虚线部分表示可有可无，即为单键或双键；R1为-NH-或-O-；R2和R7各自独立选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，氨基，NR11"R12"，其中R11"和R12"各自独立选自未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基。优选地，R2独立选自H、OH、SH或NH2，更优选为OH。优选地，R7独立选自H、OH、NH2或SH，更优选为OH。R3、R4、R5、R6和R8各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；优选地，R3、R4、R5、R6和R8各自独立选自甲基。R9选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，羰基，肟基，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；R10为采用1,4-连接的1,2,3-三氮唑，n＝0-3；A为取代或未取代的苯环，取代或未取代的哌嗪，三嗪，取代或未取代环己烷，其中可选的取代基包括C1-C6烷氧基、羟基、硝基或卤素。优选地，取代苯环、取代哌嗪、取代环己烷为1,2,3、1,2,4或1,3,5位取代；Z为(-CH2-)m或(-O-CH2-CH2-)m，m＝1-12；X和Y结合起来形成一个带有一个以上相同或不同取代基的五、六或七元环，取代基各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，未取代的C1-C6烷氧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷氧基，卤素，羧基，羟基，硝基，氰基，巯基，C1-C6硫烷基或NHR9'，其中R9'是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基。优选地，X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的六元环，其中取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基或NHR9'；其中R9'是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基。更优选地，取代六元环为：其中R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自H、OH、未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基、NHR9'；其中R9'是H、未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基。更进一步优选地，R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自H、羟基、氨基。最优选地，R11是H。最优选地，R12和R13各自独立选自H或甲基。最优选地，R14和R15各自独立选自H、OH或NH2。另一个优选地，X和Y结合起来形成一个带有1-4个相同或不同取代基的五元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基，或NHR9'；其中R9'是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基。更优选地，取代五元环为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三萜三聚体衍生物，包括具有通式(Ⅰ)所示结构的一类化合物：

【技术特征摘要】
1.三萜三聚体衍生物，包括具有通式(Ⅰ)所示结构的一类化合物：其中，是单键或双键；R1为-NH-或-O-；R2和R7各自独立选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，氨基，NR11"R12"，其中R11"和R12"各自独立选自未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；R3、R4、R5、R6和R8各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；R9选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，羰基，肟基，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；R10为采用1,4-连接的1,2,3-三氮唑，n＝0-3；A为取代或未取代的苯环，取代或未取代的哌嗪，三嗪，取代或未取代环己烷，其中可选的取代基包括C1-C6烷氧基、羟基、硝基或卤素；Z为(-CH2-)m或(-O-CH2-CH2-)m，m＝1-12；X和Y结合起来形成一个带有一个以上相同或不同取代基的五、六或七元环，取代基各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，未取代的C1-C6烷氧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷氧基，卤素，羧基，羟基，硝基，氰基，巯基，C1-C6硫烷基或NHR9'，其中R9'是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，R2独立选自H、OH、SH或NH2；R7独立选自H、OH、NH2或SH；R3、R4、R5、R6和R8各自独立选自甲基。3.根据权利要求2所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，R2为OH；R7为OH。4.根据权利要求1所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，A为1,2,3、1,2,4或1,3,5位取代苯环、取代哌嗪或取代环己烷。5.根据权利要求1所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的六元环，其中取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基或NHR9'；其中R9'是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基。6.根据权利要求5所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，取代六元环为：其中R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自H、OH、未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基、NHR9'；其中R9'是H、未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基。7.根据权利要求6所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自H、羟基、氨基。8.根据权利要求7所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，R11是H；R12和R13各自独立选自H或甲基；R14和R15各自独立选自H、OH或NH2。9.根据权利要求1所述的三萜三聚体衍生物，其特征在于，X和Y结合起来形成一个带有1-4个相同或不同取代基的五元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基，或NHR9'；其中R9'是H，未取代的C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞飞，李唯嘉，苏扬清，孟令宽，杨帆，肖苏龙，周德敏，
申请(专利权)人：昆明理工大学，
类型：发明
国别省市：云南,53