利用改性介孔材料一锅法制备伏立诺他的方法技术

本发明专利技术提供了一种在改性介孔二氧化硅偶联/催化体系中一锅法制备伏立诺他的方法，该方法包括以下步骤：制备亲水性的改性介孔二氧化硅作为偶联/催化剂；在混合溶剂中用亲水性改性介孔二氧化硅预处理辛二酸制备预处理液；向预处理完毕的混合液中加入羟胺或其盐酸盐反应物以及反应促进剂，搅拌反应1‑2小时；用碱调整混合液pH至10‑12，加入苯胺反应2‑3h制得伏立诺他。本发明专利技术方法无需分离和纯化中间体产物，缩短了反应时间，特制的催化剂降低了后处理难度，提高了伏立诺他的收率和纯度。

【技术实现步骤摘要】
利用改性介孔材料一锅法制备伏立诺他的方法
本专利技术涉及一种药物化合物的合成方法，具体地涉及一种伏立诺他的合成方法，属于有机合成和药物化学合成领域。
技术介绍
辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid)，又称N-羟基-N'-苯基辛二酰胺，商品名伏立诺他(Vorinostat)，是2006年在美国上市的抑制蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药物，适用于治疗一种被称作皮肤细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤癌。具体结构式如下：对于辛二酰苯胺异羟肟酸(下称伏立诺他)的制备方法，目前公开了多种途径，例如：专利申请WO2006/127319公开了伏立诺他以及其多晶形物的制备方法，包括辛二酸和苯胺的酰胺化，单酰胺产物与甲醇的酯化反应，以及与盐酸羟胺及甲醇钠的最终反应。该方法路线长，步骤多，而且需要苛刻的反应温度和条件，且总产率低，不足25％。更糟的是，中间体产物纯化不彻底，导致终产物纯度低，需要多步额外的纯化步骤。现有技术(J.Med.Chem.，1995，vol.38(8)，1411-1413)还报道过用通过高温熔融反应使辛二酸转化成辛酰苯胺酸，利用Dowex树脂使辛酰苯胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在辛二酸酐/偶联剂改性的介孔二氧化硅存在下一锅法制备伏立诺他的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)制备辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅作为偶联/催化剂；(2)在混合有机溶剂中用改性介孔二氧化硅预处理辛二酸1‑3 h，制备预处理液；(3)向预处理完毕的混合液中加入羟胺或其盐酸盐反应物以及反应促进剂，搅拌反应1‑2 h，生成含有中间体N‑羟基‑7‑羧基‑庚酰胺的反应混合物；(4)无需分离纯化中间体，用碱调整上述混合液pH至10‑12，加入苯胺反应2‑3 h，经后处理制得伏立诺他。

【技术特征摘要】
1.一种在辛二酸酐/偶联剂改性的介孔二氧化硅存在下一锅法制备伏立诺他的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)制备辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅作为偶联/催化剂；(2)在混合有机溶剂中用改性介孔二氧化硅预处理辛二酸1-3h，制备预处理液；(3)向预处理完毕的混合液中加入羟胺或其盐酸盐反应物以及反应促进剂，搅拌反应1-2h，生成含有中间体N-羟基-7-羧基-庚酰胺的反应混合物；(4)无需分离纯化中间体，用碱调整上述混合液pH至10-12，加入苯胺反应2-3h，经后处理制得伏立诺他。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述促进剂选自B-卤代邻苯二氧硼烷；所述混合溶剂为THF与DMF混合溶剂。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：以盐酸盐形式使用羟胺。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中制备辛二酸酐和偶联剂改性介孔二氧化硅的过程如下：等摩尔的辛二酸酐与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)在硅烷偶联剂KH-550中0-5℃温度下搅拌反应5-10min，减压抽滤，干燥固体物；(b)室温下将10-50nm介孔二氧化硅颗粒分散于甲醇或乙醇中，调pH至9-10，制得介孔二氧化硅分散液；取一定量的上述固体分散于乙醇中，缓缓加入上述介孔二氧化硅分散液中，在25-30℃下搅拌反应4-8h，反应结束后，离心分离，无水乙醇洗涤固形物1-2次，将其分散在甲醇-30-37wt%盐酸混合溶液体系中，50-60℃下回流3-5h；回流结束后离心分离，无水乙醇洗涤固体1-2次，真空干燥，得到辛二酸酐与EDC改...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国妃，
申请(专利权)人：陈国妃，
类型：发明
国别省市：浙江,33