一种利用改性介孔材料催化制备伏立诺他的方法技术

本发明专利技术提供了一种在辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅偶联/催化体系下制备伏立诺他的方法，该方法包括以下步骤：制备辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅；用所述的亲水性的改性介孔二氧化硅预处理辛二酸反应物1‑2 h，再与苯胺或其盐反应以形成中间产物辛酰苯胺酸；在改性介孔二氧化硅存在下使所获得的辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应制得伏立诺他。本发明专利技术方法选择性和产率高，酰胺化反应时间短，所得伏立诺他纯度高达99%以上。

A Method for the Catalytic Preparation of Volinota by Modified Mesoporous Materials

The invention provides a method for preparing vorinota in a mesoporous silica coupling/catalytic system modified by octanediic anhydride and coupling agent. The method comprises the following steps: preparing mesoporous silica modified by octanediic anhydride and coupling agent; pretreating the octanediic acid reactant with the hydrophilic modified mesoporous silica for 1_2 h, and then reacting with aniline or its salt to form an intermediate. The product octanoic aniline acid was synthesized by the reaction of octanoic aniline acid with hydroxylamine or its salt in the presence of modified mesoporous silica. The method of the invention has high selectivity and yield, short amidation reaction time, and the purity of the obtained vorinota is over 99%.

【技术实现步骤摘要】
一种利用改性介孔材料催化制备伏立诺他的方法
本专利技术涉及一种药物化合物的合成方法，具体地涉及一种辛二酰苯胺异羟肟酸的合成方法，属于有机合成和药物化学合成领域。
技术介绍
辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid)，又称N-羟基-N'-苯基辛二酰胺，商品名伏立诺他(Vorinostat)，是2006年在美国上市的抑制蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药物，它能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用，由于组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)具有广谱表观遗传活性(epigeneticactivity)，适用于治疗一种被称作皮肤细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤癌。具体结构式如下：对于辛二酰苯胺异羟肟酸(下称伏立诺他)的制备方法，目前公开了多种途径，例如：专利申请WO2006/127319公开了伏立诺他以及其多晶形物的制备方法，包括辛二酸和苯胺的酰胺化，单酰胺产物与甲醇的酯化反应，以及与盐酸羟胺及甲醇钠的最终反应。该方法路线长，步骤多，而且需要苛刻的反应温度和条件，且总产率低，不足25％。更糟的是，中间体产物纯化不彻底，导致终产物纯度低，需要多步额外的纯化步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅偶联/催化体系下制备伏立诺他的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)制备亲水性的辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅作为偶联/催化剂；(2)先用所述的亲水性的改性介孔二氧化硅预处理辛二酸反应物1‑2 h，再与苯胺或其盐反应以形成中间产物辛酰苯胺酸；(3)在改性介孔二氧化硅存在下使所获得的辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应制得伏立诺他。

【技术特征摘要】
1.一种在辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅偶联/催化体系下制备伏立诺他的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)制备亲水性的辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅作为偶联/催化剂；(2)先用所述的亲水性的改性介孔二氧化硅预处理辛二酸反应物1-2h，再与苯胺或其盐反应以形成中间产物辛酰苯胺酸；(3)在改性介孔二氧化硅存在下使所获得的辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应制得伏立诺他。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)在反应促进剂存在下进行，所述促进剂选自B-卤代邻苯二氧硼烷。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)制备亲水性的辛二酸酐和偶联剂改性介孔二氧化硅的具体过程如下：取等摩尔的辛二酸酐与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)在KH-550中0-5℃温度下搅拌反应5-10min，减压抽滤，干燥固体物；(b)将10-50nm介孔二氧化硅颗粒分散于甲醇或乙醇溶剂中，调pH至9-10，制得介孔二氧化硅分散液；取一定量的上述固体分散于乙醇中，缓缓加入上述介孔二氧化硅分散液中，在25-30℃下搅拌反应4-8h，反应结束后，离心分离，无水乙醇洗涤固形物1-2次，将其分散在甲醇-30-37wt%盐酸混合溶液体系中，50-60℃下回流3-5h；回流结束后离心分离，无水乙醇洗涤固体1-2次，真空干燥，得到辛二酸酐与EDC改性的亲水性介孔二氧化硅颗粒。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)具体制备过程如下：(a)将适量辛二酸加入THF或二氯甲烷溶剂中，再加入一定比例的改性介孔二氧化硅颗粒，在35-40℃条件下缓慢搅拌预处理1-2h，对辛二酸进行羧基修饰；(b)对辛二酸预处理完毕后，加入以辛二酸为基准的0.8-1摩尔当量的苯胺，升温至40-55℃继续搅...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国妃，
申请(专利权)人：陈国妃，
类型：发明
国别省市：浙江,33