用于诊断和治疗的双环化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用于诊断、监测疾病进展或监测药物活性的式(I)化合物，其还可以用于监测一组与α‑突触核蛋白(α‑突触核蛋白、A‑突触核蛋白、a突触核蛋白、A‑syn、α‑syn、aSyn)聚集体相关的病症和异常，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，所述病症例如帕金森氏病。本发明专利技术化合物特别用于确定个体对这种病症的易感性、监测残留病症或预测患有此类病症的个体对某种药物治疗的反应性。本发明专利技术化合物还可用于治疗、缓解或预防与α‑突触核蛋白聚集体相关的病症或异常。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断和治疗的双环化合物
本专利技术涉及可用于诊断、监测疾病进展或监测药物活性的新化合物，其还可以用于监测一组与α-突触核蛋白(α-突触核蛋白、A-突触核蛋白、a突触核蛋白、A-syn、α-syn、aSyn)聚集体相关的病症和异常，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，所述病症例如帕金森氏病。本专利技术化合物特别用于确定对这种病症的易感性、监测残留病症或预测患有此类病症的患者对某种药物治疗的反应性。本专利技术化合物还可用于治疗、缓解或预防与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常。
技术介绍
许多衰老疾病建立在淀粉样物质或淀粉样蛋白的细胞外或细胞内沉积物的基础上或者与之相关，这些沉积物有助于疾病的发病机理以及疾病的进展。形成细胞外聚集体的最好表征的淀粉样蛋白是淀粉样蛋白β(Aβ)。主要形成细胞内聚集体的类淀粉样蛋白包括但不限于τ、α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白(htt)。涉及α-突触核蛋白聚集体的疾病通常被列为突触核蛋白病(或α-突触核蛋白病)，这包括但不限于帕金森氏病(PD)。突触核蛋白包括包括帕金森氏病(散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、纯自主神经衰竭(pureautonomicfailure)和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变体和正常衰老(唐氏综合症)。伴有α突触核蛋白的神经元和神经胶质聚集体的突触核蛋白病包括多系统萎缩(Shy-Drager综合征、纹状体神经变性和橄榄脑小脑萎缩)。可能具有α-突触核蛋白免疫反应性病变的其它疾病包括创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ蛋白病(皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和尼曼-皮克尔型C1病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(散发性、家族性和关岛ALS-痴呆复合征)、神经轴性营养不良、1型脑铁积累的神经变性。伴有α突触核蛋白的神经元和神经胶质聚集体的突触核蛋白病包括多系统萎缩(Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性和橄榄脑桥小脑萎缩)。具有α-突触核蛋白免疫反应性病变的其它疾病包括创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、外伤性脑病、τ病变(皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(散发性、家族性和关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病以及其它溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍(Jellinger,MovDisord2003,18Suppl.6,S2－12；Galvin等JAMANeurology2001,58(2),186－190；Kovari等,ActaNeuropathol.2007,114(3),295－8；Saito等,JNeuropatholExpNeurol.2004,63(4),323－328；McKee等,Brain,2013,136(Pt1),43-64；Puschmann等,ParkinsonismRelatDisord2012,18S1,S24－S27；Usenovic等,JNeurosci.2012,32(12),4240-4246；Winder-Rhodes等,MovDisord.2012,27(2),312－315；Ferman等,JIntNeuropsycholSoc.2002,8(7),907－914)。α-突触核蛋白是一种140个氨基酸的天然未折叠蛋白(Iwai等,Biochemistry1995,34(32),10139－10145)。α-突触核蛋白的序列可以分为三个主要结构域：1)包含残基1－60的N-末端区域，其包含具有高度保守的六聚体的11-mer两亲性不完全重复残基(KTKEGV)。该区域参与调节α-突触核蛋白与膜的结合及其内化；2)疏水性非淀粉样蛋白β组分(NAC)结构域跨越残基61-95，这对于α-突触核蛋白原纤维化至关重要；3)跨越残基96-140的C-末端区域，其是强酸性的并富含脯氨酸，没有明显的结构倾向。已显示α-突触核蛋白经历多个翻译后修饰，包括截短、磷酸化、泛素化、氧化和/或转谷氨酰胺酶共价交联(Fujiwara等,NatCellBiol2002,4(2)；160－164；Hasegawa等,JBiolChem2002,277(50),49071－49076；Li等,ProcNatlAcadSciUSA2005,102(6),2162－2167；Oueslati等,ProgBrainRes2010,183,115－145；Schmid等,JBiolChem2009,284(19),13128－13142)。有趣的是，这些修饰中的大多数涉及C-末端区域内的残基。已经在Tyr-125、-133和-136以及Ser-129上的羧基末端区域中检测到多个磷酸化位点(Negro等,FASEBJ2002,16(2),210－212)。Tyr-125残基可以被两个Src家族蛋白酪氨酸激酶c-Src和Fyn磷酸化(Ellis等,JBiolChem2001,276(6),3879－3884；Nakamura等,BiochemBiophysResCommun2001,280(4),1085－1092)。Src家族激酶的磷酸化不会抑制或增强α-突触核蛋白聚合的趋势。已经证明，α-突触核蛋白是体外蛋白酪氨酸激酶p72syk(Syk)的杰出基质；一旦被Syk或具有相似特异性的酪氨酸激酶进行广泛Tyr-磷酸化，它就失去了形成低聚物的能力，这表明这些酪氨酸激酶具有推定的抗神经变性作用(Negro等,FASEBJ2002,16(2),210－212)。α-突触核蛋白可以被蛋白激酶CKI和CKIISer-磷酸化(Okochi等,JBiolChem2000,275(1),390－397)。残基Ser-129也可以被G蛋白偶联的受体蛋白激酶磷酸化(Pronin等,JBiolChem2000,275(34),26515－26522)。在包括路易体的突触核蛋白病损伤中，Ser-129处的α-突触核蛋白的广泛和选择性磷酸化是明显的(Fujiwara等,NatCellBiol2002,4(2)；160－164)。羧基末端中的其它翻译后修饰，包括Ser-129上的糖基化(McLean等,NeurosciLett2002,323(3),219－223)和Tyr-125、-133和-136上的硝化(Takahashi等,BrainRes2002,938(1-2),73-80)，可以影响α-突触核蛋白的聚集。已有报道，通过蛋白水解的羧基末端区域的截短在各种神经变性疾病中的α-突触核蛋白原纤维形成中起作用(Rochet等,Biochemistry2000,39(35),10619－10626)。已经在高度纯化的路易体中检测到全长以及部分截本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.11 EP 16159878.4;2016.11.18 EP 16199577.41.式(I)化合物：及其所有可检测的标记的衍生物、立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和多晶型物；其中选自下列基团：和–CN，其中可以在任何可用的位置与部分U连接，其中可以任选被一或多个取代基RA取代；其中选自下列基团：其中可以在任何可用的位置连接，其中可以任选被一或多个取代基RB取代；V选自下列基团：S、NRa和CRbRb；Z选自下列基团：N和CRc；W选自下列基团：N和CRc，或者如果W与U连接，则W为C；W1选自下列基团：N和CRc，或者如果W1与U连接，则W1为C；X选自下列基团：N和CRc，或者如果X与U连接，则X为C；Y选自下列基团：N和CRc，或者如果Y与U连接，则Y为C；U选自下列基团：–NRa–、–CH＝CH–、-C≡C-和键；在各种情况下，Ra独立选自下列基团：氢、烷基和卤代烷基；在各种情况下，Rb独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；在各种情况下，Rc独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；在各种情况下，Rd独立选自下列基团：卤素、–OH、–O–烷基和氢；在各种情况下，Re独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以是被取代的；在各种情况下，Rf独立选自下列基团：氢和烷基，其中烷基可以任选被取代；在各种情况下，RA独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RA存在并且两个基团RA是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；在各种情况下，RB独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RB存在并且两个基团RB是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；在各种情况下，R10独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；在各种情况下，R11独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；在各种情况下，R14独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代；在各种情况下，n独立为1－4；并且在各种情况下，m独立为1－4。2.权利要求1的化合物，其为式(Ia)化合物：其中A、U、B、X、Y、W、W1和Z如权利要求1所定义。3.权利要求1的化合物，其为式(Ib)或(Ic)化合物：其中A、U、B、X、Y、W、W1和Z如权利要求1所定义。4.权利要求1的化合物，其为式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物：其中A和B如权利要求1所定义。5.权利要求1－4中任一项的化合物，其中为其中可以在任何可用的位置连接，其中可以任选被一或多个取代基RB取代。6.式(II)化合物：及其所有可检测的标记的衍生物、立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和多晶型物；其中选自下列基团：氢和烷基，其中和烷基可以在任何可用的位置连接，其中可以任选被一或多个取代基RD取代；其中选自下列基团：其中可以在任何可用的位置连接，其中可以任选被一或多个取代基RE取代；V2选自下列基团：S、NRa和CRbRb；Z2选自下列基团：N和CRc；在各种情况下，Ra独立选自下列基团：氢、烷基和卤代烷基；在各种情况下，Rb独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；在各种情况下，Rc独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；在各种情况下，Rd独立选自下列基团：卤素、–OH、–O–烷基和氢；在各种情况下，Re独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以是被取代的，在各种情况下，Rf独立选自下列基团：氢和烷基，其中烷基可以任选被取代；在各种情况下，RD独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RD存在并且两个基团RD是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；在各种情况下，RE独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RE存在并且两个基团RE是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；在各种情况下，R10独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；在各种情况下，R11独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；在各种情况下，R14独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代；在各种情况下，n独立为1－4；并且在各种情况下，m独立为1－4。7.权利要求6的化合物，其为式(IIa)化合物：其中D和E如权利要求6所定义。8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中所述化合物被可检测地标记，优选采用2H、3H、18F、123I、124I、125I、131I、11C、13N、15O和77Br标记，更优选采用18F标记。9.诊断组合物，其包含权利要求1－8中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂、辅料和/或赋形剂。10.权利要求1－8中任一项的化合物，用于诊断。11.权利要求1－8中任一项的化合物，用于α-突触核蛋白聚集体的成像，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突。12.权利要求11使用的化合物，其中所述化合物用于α-突触核蛋白聚集体的正电子发射断层扫描成像，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突。13.权利要求1－8中任一项的化合物，用于诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常或其倾向，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突。14.权利要求13使用的化合物，其中所述疾病选自帕金森病(包括散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭或路易体吞咽困难)、路易体痴呆(包括“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老(包括唐氏综合征)、多系统萎缩(包括Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变(包括皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(包括散发性、家族性或关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(包括Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍，优选帕金森病。15.α-突触核蛋白聚集体成像的方法，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突,其中将有效量的权利要求1－8中任一项的化合物给予有需要的个体。16.权利要求15的方法，其中所述方法为α-突触核蛋白聚集体的正电子断层扫描成像，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突。17.诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常或其倾向的方法，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，其中将有效量的权利要求1－8中任一项的化合物给予有需要的个体。18.权利要求17的方法，其中所述疾病选自帕金森病(包括散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭或路易体吞咽困难)、路易体痴呆(包括“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老(包括唐氏综合征)、多系统萎缩(包括Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变(包括皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(包括散发性、家族性或关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(包括Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍，优选帕金森病。19.在个体中收集用于诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的数据的方法，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，该方法包括：(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体的个体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－8中任一项所定义的化合物接触，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突；(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体接触，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突；(c)检测与α-突触核蛋白聚集体结合的化合物，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突；(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合的化合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联。20.在个体中收集用于确定与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的易感性的数据的方法，该方法包括在个体的样本或特定身体部位或身体区域中检测权利要求1－8中任一项所定义的化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的特异性结合，其包括以下步骤：(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；(e)任选地将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。21.在已经采用药物治疗的患有与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的个体中收集用于监测残留病症的数据的方法，其中所述方法包括：(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；(e)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。22.权利要求21的方法，其中步骤(d)存在，并且其中所述方法在步骤(a)之前还包括步骤(i)至(vi)：(i)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；(ii)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；(iii)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；(v)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较；(vi)采用药物治疗个体；其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)之后的步骤(A)：(A)将步骤(iv)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与步骤(d)中测...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·莫丽特，E·加贝列里，V·达芒希，
申请(专利权)人：AC免疫有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH