特力利汀盐的草酸盐及其溶剂合物、中间体、制备方法及其标记物技术

本发明专利技术提供具有优越的生物化学性质的特力利汀草酸盐与其溶剂合物。尤其是，本发明专利技术公开了特力利汀盐2.5草酸盐1.0水合物的结晶形式，及特力利汀盐3草酸盐1.0水合物的结晶形式。本发明专利技术同时提供其制备方法及其用途。

Oxalate of Teritin Salt and Its Solvent Compounds, Intermediates, Preparation Method and Markers

The invention provides teritin oxalate and its solvent compound with superior biochemical properties. In particular, the present invention discloses the crystallization form of trillitin salt 2.5 oxalate 1.0 hydrate and trillitin salt 3 oxalate 1.0 hydrate. The invention also provides a preparation method and application thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特力利汀盐的草酸盐及其溶剂合物、中间体、制备方法及其标记物
本专利技术关于3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-ylcarbonyl}thiazolidine)(特力利汀)(Teneligliptin)及其溶剂合物(solvate)，其为二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV)的抑制剂且可用以作为抗糖尿病药剂(agent)。本专利技术亦提供制备特力利汀草酸盐的方法、中间体和用于测定特力利汀草酸盐纯度的化合物。
技术介绍
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(INN(国际非专利药品名称)特力利汀)为一可用以治疗第二型糖尿病(type2diabetesmellitus)的有效药物，属于已知为二肽基肽酶-4抑制剂的抗糖尿病药物类。特力利汀的结构如式(Ⅰ)所示：特力利汀氢溴酸盐(teneligliptinhydrobromide)为一种于日本可以商品名以20毫克锭剂形式取得的DPP-IV抑制剂。案例显示，即使于饮食控制与运动后，或结合饮食控制、运动及磺酰尿素(sulfonylurea)或噻唑烷(thiazolidine)类的药物后，仍不足以改善血糖控制(glycemiccontrol)。已发现对患有第二型糖尿病的患者使用特力利汀治疗可显著减少血红蛋白(hemoglobin)A1c(HbA1c)的水平(level)，且具有最小的不利副作用，如体重增加或低血糖(hypoglycemia)。美国公告第7,074,794号专利案公开了特力利汀三盐酸盐(teneligliptintrihydrochloridesalt)，其全部内容以引用方式并入本文中。美国公告第8,003,790号专利案描述了特力利汀2.5氢溴酸盐(teneligliptin2.5hydrobromide)及其溶剂合物，其全部内容以引用方式并入本文中。中国申请第104650065号专利申请案公开了特力利汀氢溴酸盐的三水合物形式(trihydrateformofteneligliptinhydrobromide)。上述文献皆无具体公开特力利汀的草酸盐(oxalatesalt)及其于医药组合物(pharmaceuticalcomposition)中的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的为提供新的、医药学上可接受(pharmaceuticallyacceptable)的特力利汀的草酸盐形式(oxalatesaltformofteneligliptin)及其溶剂合物，其可具有一个或多个改善的理化性质(physiochemicalproperty)，例如但不限于稳定性(stability)、溶解性(solubility)、吸湿性(hygroscopicity)、生物利用度(bioavailability)、功效(efficacy)、渗透性(permeability)、可制造性(manufacturability)等。本专利技术的另一目的为提供一种制备特力利汀的医药学上可接受的草酸盐形式(pharmaceuticallyacceptableoxalatesaltformofteneligliptin)及其溶剂合物的方法。本专利技术的又一目的为提供新的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐(TeneligliptinDibenzoyl-L-Tartrate)化合物，可用以获得实质上纯的形式(substantiallypureform)的特力利汀游离碱(teneligliptinfreebase)或特力利汀及其溶剂合物的医药学上可接受的盐形式(pharmaceuticallyacceptablesaltform)。本专利技术的又一目的为提供式(Ⅱ)的新颖化学标记化合物，其指示制备特力利汀及其溶剂合物的医药学上可接受的草酸盐形式的新方法。于一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。于另一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中，该溶剂合物为n水合物(n.hydrate)。于本实施例的另一方面，n水合物为1.0～4.0水合物。于一较佳实施例中，n为1.0。于另一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的2.5草酸盐(2.5oxalatesalt)或其溶剂合物。于又一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的3.0草酸盐(3.0oxalatesalt)或其溶剂合物。于又一实施例中，式(Ⅰ)化合物的草酸盐是实质上纯的(substantiallypure)。于一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该式(Ⅰ)化合物的草酸盐为结晶(crystalline)或非晶形式(amorphousform)。于一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的无水草酸盐(anhydrousoxalatesalt)。于一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的2.5草酸盐n水合物(2.5oxalatenhydrate)的结晶形式(crystallineform)，其中n为1.0～4.0。于一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的3.0草酸盐n水合物(3.0oxalatenhydrate)的结晶形式，其中n为1.0～4.0。于另一实施例中，本专利技术提供特力利汀2.5草酸盐的无水形式(anhydrousform)。于另一实施例中，本专利技术提供特力利汀3.0草酸盐的无水形式。于一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。于另一实施例中，本专利技术提供特力利汀2.5草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。于又一实施例中，本专利技术提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。于一实施例中，本专利技术提供特力利汀3.0草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。于又一实施例中，本专利技术提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。于一实施例中，本专利技术提供实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。为了本专利技术的目的，本文使用的术语“实质上纯的(substantiallypure)”包含了例如经HPLC测定，为或大于98％，较佳的为99％，较佳的为99.5％，较佳的为99.9％的纯度。于另一实施例中，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物，具有经HPLC测定至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％(1％byweight)的式(Ⅱ)化合物。于另一实施例中，本专利技术提供了式(Ⅱ)化合物。于一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的结晶形式。于另一实施例中，本专利技术提供特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的结晶形式，其中该溶剂合物为水合物。于一较佳实施例中，本专利技术提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。于一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的结晶形式。于另一实施例中，本专利技术提供特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的结晶形式，其中该溶剂合物为水合物。于较佳实施例中，本专利技术提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)化合物的草酸盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.03 IN 2017210040951.式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该溶剂合物为n水合物。3.如权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该n水合物为1.0～4.0水合物。4.如权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该水合物为1.0水合物。5.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，为式(Ⅰ)化合物的2.5草酸盐或其溶剂合物。6.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，为式(Ⅰ)化合物的3.0草酸盐或其溶剂合物。7.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述盐是实质上纯的。8.如权利要求1～7所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐为结晶或非晶形式。9.如权利要求1～7所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐为无水的。10.实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物。11.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于98％的纯度。12.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于99％的纯度。13.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于99.5％的纯度。14.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于99.9％的纯度。15.如权利要求10～14中任一项所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该草酸盐为特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物，或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。16.如权利要求10～15中任一项所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该溶剂合物形式为n水合物。17.如权利要求10～16中任一项所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该草酸盐为特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。18.特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。19.如权利要求18所述的结晶形式，其中n为1.0。20.如权利要求18～19中任一项所述的结晶形式，其特征为具有如图1所示的X射线粉末绕射图谱。21.如权利要求18～20中任一项所述的结晶形式，其特征为其X射线粉末绕射图谱包含于5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处的反射。22.如权利要求18～19中任一项所述的结晶形式，其特征为具有如图2所示差示扫描量热分析(DSC)热谱图。23.如权利要求22所述的结晶形式，其特征为其差示扫描量热分析(DSC)热谱图于152.76℃及169.68℃具吸热。24.如权利要求18～19中任一项所述的结晶形式，其特征为具有一如图3所示的傅立叶红外吸收(FT-IR)图谱。25.如权利要求24所述的结晶形式，其特征为具有一傅立叶红外吸收(FT-IR)图谱，该图谱的峰位于约3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波数(cm1)。26.特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。27.如权利要求26所述的结晶形式，其中n为1.0。28.如权利要求26或27所述的结晶形式，具有一如图4所示的X射线粉末绕射图谱。29.如权利要求28所述的结晶形式，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于16.43、21.66与23.15±0.22θ处的反射。30.如权利要求28所述的结晶形式，其特征为其X射线粉末绕射图谱包含于5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处的反射。31.如权利要求26～27中任一项所述的结晶形式，其特征为具有如图5a或5b所示的差示扫描量热分析(DSC)热谱图。32.如权利要求31所述的结晶形式，其特征为其差示扫描量热分析(DSC)热谱图于177.34℃具有一吸热。33.如权利要求31所述的结晶形式，其特征为其差示扫描量热分析(DSC)热谱图于171.61℃具有一吸热。34.如权利要求26～27中任一项所述的结晶形式，其特征为具有一如图6所示的红外吸收(IR)图谱。35.如权利要求34所述的结晶形式，其特征为其红外吸收(IR)图谱的峰位于约3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波数(cm-1)。36.如权利要求18～35中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物是实质上纯的。37.式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。38.特力利汀2.5草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。39.特力利汀3.0草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。40.特力利汀2.5草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。41.特力利汀3.0草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。42.如权利要求37～41中任一项所述的非晶形式，其中该非晶形式是实质上纯的。43.式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物，具有至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。44.如权利要求43所述的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的盐具有至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。45.如权利要求43所述的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的盐具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％的式(Ⅱ)化合物。46.如权利要求43～45中任一项所述的草酸盐，为特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。47.如权利要求43～45中任一项所述的草酸盐，为特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。48.如权利要求46或47中任一项所述的草酸盐，其中该溶剂合物较佳为n水合物，其中n为1.0～4.0。49.如权利要求48所述的草酸盐，其中n为1.0。50.式(Ⅱ)化合物51.实质上纯的2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。52.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0。53.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，具有至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。54.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，具有至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。55.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％的式(Ⅱ)化合物。56.如权利要求51～55中任一项所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，为结晶形式。57.实质上纯的3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。58.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0。59.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，具有至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。60.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，具有至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。61.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％的式(Ⅱ)化合物。62.实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，如权利要求57～61中任一项所述，为结晶形式。63.特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物。64.如权利要求63所述的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，其特征为其DSC热谱图于62.66℃、144.64℃、176.17℃具吸热。65.如权利要求63所述的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，具有至少为99％的纯度。66.如权利要求63所述的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，用以获得实质上纯的特力利汀游...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏瑞旭·玛哈德夫·可当，比平·帕索谭·肯沙葛拉，史瑞克里许纳·肯提拉·卡尔，许卡尔·巴斯卡尔·比若德，瑞吉许·库马尔·狄未夫迪，
申请(专利权)人：格伦马克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN