具有环氧丙烷-3-基氧基取代的抗菌双芳香族衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I的抗菌化合物

Antibacterial Diaromatic Derivatives Substituted by Propylene Oxide-3-Oxygen Groups

The invention relates to an antimicrobial compound of formula I.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有环氧丙烷-3-基氧基取代的抗菌双芳香族衍生物
本专利技术是关于具有氧杂环丁烷-3-基氧基取代的抗菌双芳香族衍生物、含有其的医药组合物及该等化合物在制造用于治疗细菌感染的药剂中的用途。该等化合物是有效抵抗尤其包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌的各种人类及兽类病原体且特别抵抗绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)及肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(例如克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae))的抗性菌株的有用抗微生物剂。现有技术抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会-经济行为因产生病原体微生物在(例如)人工关节中缓慢生长的情形及因支持(例如)免疫受损患者中的长期宿主贮存而加剧抗性出现的问题。在医院环境中，愈来愈多数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(Enterococcusspp.)、肠杆菌科及绿脓杆菌(主要感染源)正变得对多重药物具有抗性且因此难以(若并非不可能)治疗：-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹啉酮具有抗性且现在甚至对万古霉素(vancomycin)亦具有抗性；-肺炎链球菌正变得对青霉素(penicillin)或喹啉酮抗生素具有抗性且甚至对新巨环内酯亦具有抗性；-肠球菌对喹啉酮及万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素对抵抗该等菌株无效；-肠杆菌科对头孢菌素(cephalosporin)及喹啉酮具有抗性且碳青霉烯正丧失其效能(例如碳青霉烯抗性克雷伯氏肺炎杆菌)；-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹啉酮具有抗性。此外，多重药物抗性革兰氏阴性菌株(例如肠杆菌科及绿脓杆菌)的发生率稳步增加，且在利用当前所使用的抗生素疗法期间选择的新出现的生物体(例如不动杆菌属(Acinetobacterspp.)或艰难梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile))正成为医院环境中的真正问题(S.L.Solomon等人，AntibioticResistanceThreatsIntheUnitedStates:SteppingBackfromtheBrink,AcademyofFamilyPhysician,第89卷,第12期,第940页,2014年6月15日)。因此，业内对于克服该等多重药物抗性杆菌、尤其绿脓杆菌及肠杆菌科(例如克雷伯氏肺炎杆菌)的新颖抗菌剂存在高度医疗需求。WO2014/170821阐述式(A1)的抗菌化合物其中R是H、氰基、(C1-C3)烷氧基、氰基甲氧基、(C3-C6)环烷基甲氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基-(C2-C3)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、2-乙氧基-2-氧代乙氧基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基、(1-氰基环丁基)甲氧基、3-羟基-吡咯啶-1-基或(3,4-二羟基环戊基)甲氧基；U1是N或CR1，U2是N或CR2，U3是N或CR3且U4是N或CR4，应了解，U1、U2、U3及U4中的至多三者可同时是N；V1是N或CR5，V2是N或CR6，V3是N或CR7且V4是N或CH，应了解，V1、V2、V3及V4中的至多两者可同时是N；R1是H、氰基、羟基或(C1-C3)烷氧基；R2是H、羟基或(C1-C3)烷氧基；R3是H、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基或甲酰氨基；R4是H、氰基、羟基或(C1-C3)烷氧基；R5是H、羟基或卤素；R6是H、羟基或卤素；R7是H；虚线“-----”是键或不存在；当虚线“-----”是键时，W是CH或N，或当虚线”-----”不存在时，W表示CH2；X是CH或N；且Q是O或S。在更近期但还未公开的专利申请案中，申请人已进一步阐述式(A2)的抗菌化合物其中n表示0、1、2或3；R1a表示H或(C1-C3)烷基；R2a及R2b彼此独立地表示H或(C1-C3)烷基；R3a及R3b彼此独立地表示H或(C1-C3)烷基；R4表示H、(C1-C3)烷基或(C2-C3)烷基-NR4aR4b，其中R4a及R4b彼此独立地是H或(C1-C3)烷基；R5表示H、(C1-C3)烷基或(C2-C3)烷基-NR5aR5b，其中R5a及R5b彼此独立地是H或(C1-C3)烷基；或R2a及R2b与携带其的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；或R4及R5与携带其的氮原子一起形成4元至6元杂环烷基环；或R4及R5与携带其的氮原子一起形成6元至8元二环杂环烷基环，该二环杂环烷基环可视情况藉由基团NR6R7取代，其中R6及R7彼此独立地是H或(C1-C3)烷基；或R4及R5与携带其的氮原子一起及毗邻CR2aR2b或CR3aR3b一起形成脒基；或R1a及R3a与携带其的碳原子及连接该后两个原子的碳原子一起形成4元至6元环烷基环，其中R2a、R2b及R3b各自表示H，且n表示1；或R1a及R4与携带其的碳及氮原子及连接该后两个原子的一或多个碳原子一起形成4元至6元杂环烷基环，其中R2a、R2b、可选R3a及可选R3b各自表示H，n表示0或1，且该4元至6元杂环烷基环视情况含有选自OCH3及CH3的取代基；或R2a及R4与携带其的碳及氮原子及连接该后两个原子的一或多个可选碳原子一起形成4元至6元杂环烷基环，其中R1a、可选R3a及可选R3b各自表示H，R2b表示H、NH2或OH，且n表示0、1或2；U1表示N或CH，U2表示N、CH、C-O(C1-C3)烷基或C-CN，U3表示N或CH且U4表示N或CH，应了解，U1、U2、U3及U4中的至多三者可同时表示N；V1表示N或CH，V2表示N或CH，V3表示N或CH且V4表示N或CH，应了解，V1、V2、V3及V4中的至多三者可同时表示N；X表示CH或N；且Q表示O或S。
技术实现思路
本专利技术提供基于联苯或杂芳香族联苯类结构组元的新颖抗菌双芳香族衍生物，即本文中所述的式I化合物。本专利技术的各个实施例呈现于下文中。实施方式1)本专利技术是关于式I化合物其中U1表示N或CH，U2表示N或CH，U3表示N或CH，应了解，U1、U2、U3中的至多两者可同时表示N；V1表示N或CH，V2表示N、CH或C(OH)且V3表示N、CH或C(OH)，应了解，V1、V2及V3中的至多两者可同时表示N；虚线“-----”表示键或不存在；X表示CH或N；且Q表示O或S；且是关于式I化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。以下段落提供本专利技术的化合物中各化学部分的定义，且除非另有明确阐述的定义提供更宽或更窄的定义，否则意欲在整个说明书及申请专利范围中统一应用。单独使用或组合使用的术语“烷基”是指含有1至3个碳原子的直链或具支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自是整数)是指含有x至y个碳原子的直链或具支链烷基。举例而言，(C1-C3)烷基含有1至3个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基及异丙基。优选者是甲基及乙基。最佳者是甲基。术语“喹啉酮抗性”在本文中使用时是指如下细菌菌株：环丙沙星(ciprofloxacin)抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度为至少16mg/l(该最小抑制浓度是利用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.14 IB PCT/IB2016/0521161.一种式I化合物，其中U1表示N或CH，U2表示N或CH，U3表示N或CH，应了解，U1、U2、U3中的至多两者能同时表示N；V1表示N或CH，V2表示N、CH或C(OH)且V3表示N、CH或C(OH)，应了解，V1、V2及V3中的至多两者能同时表示N；虚线“-----”表示键或不存在；X表示CH或N；且Q表示O或S；或此化合物的盐。2.如权利要求1所述的式I化合物，其也是式ICE化合物其中U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1及U3各自表示CH，U2表示N，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1及U2各自表示N，U3表示CH，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1表示CH，U2及U3各自表示N，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1表示N且U2、U3、V1、V2及V3各自表示CH，或U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1及V3各自表示CH且V2表示N，或U1表示CH，U2及U3各自表示N且V1、V2及V3各自表示CH，或U1、U2、U3、V1、V2及V3各自表示CH，或U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1表示N，V2表示C(OH)且V3表示CH，或U1及U2各自表示N，U3表示CH，V1表示N，V2表示C(OH)且V3表示CH；该虚线“-----”表示键或不存在；X表示CH或N；且Q表示O或S；或此化合物的盐。3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中该虚线“-----”不存在；或此化合物的盐。4.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中该虚线“-----”表示键；或此化合物的盐。5.如权利要求1或4中任一项所述的式I化合物，其中X表示CH；或此化合物的盐。6.如权利要求1或4中任一项所述的式I化合物，其中X表示N；或此化合物的盐。7.如权利要求6所述的式I化合物，其中Q表示O；或此化合物的盐。8.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1及U3各自表示CH，U2表示N，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1及U2各自表示N，U3表示CH，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1表示CH，U2及U3各自表示N，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1表示N且U2、U3、V1、V2及V3各自表示CH，或U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1及V3各自表示CH且V2表示N，或U1表示CH，U2及U3各自表示N且V1、V2及V3各自表示CH，或U1、U2、U3、V1、V2及V3各自表示CH；且该虚线“-----”不存在；或此化合物的盐。9.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1表示N，V2表示C(OH)且V3表示CH，或U1及U2各自表示N，U3表示CH，V1表示N，V2表示C(OH)且V3表示CH，或U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1表示N，V2表示CH且V3表示C(OH)；且该虚线“-----”不存在；或此化合物的盐。10.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中U1及U3各自表示N，U2表示CH，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1及U2各自表示N，U3表示CH，V1表示N且V2及V3各自表示CH，或U1表示N且U2、U3、V1、V2及V3各自表示CH，或U1及U2各自表示N，U3表示CH，V1表示N，V2表示C(OH)且V3表示CH；且该虚线“-----”不存在；或此化合物的盐。11.如权利要求1或2所述的式I化合物，其是选自以下：6-{(S)-5-[2-({4-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-{5-[2-({4-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：西尔万·克伦，格奥尔格·鲁艾迪，科妮莉亚·朱姆布鲁恩，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH