一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法。本发明专利技术采用3‑溴‑4‑哌啶酮(Ⅱ)与甲基溴化镁进行格氏反应、脱水反应制得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经过不对称氢化制得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过取代、酰化反应制得化合物Ⅵ，所得的化合物Ⅵ经过脱保护、成盐制得枸橼酸托法替布(Ⅰ)。该反应工艺路线简单，容易操作，总收率及纯度高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法
本专利技术涉及药物的合成领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法。
技术介绍
枸橼酸托法替布是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶抑制剂，商品名Xeljanz。本品可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。既有研究表明，枸橼酸托法替布对类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关病有良好的治疗效果。枸橼酸托法替布的化学名称为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，具有式I所示的化学结构：目前关于托法替布的合成方法报道情况如下：1、本品原研美国专利US6627754、中国专利CN1409712报道路线如下：该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，还原胺化上甲胺基，经取代、氢氧化钯/H2催化氢化脱苄基、酰化后经拆分得到托法替布。此路线起始原料昂贵，终产物要经拆分纯化，异构体杂质较难控制，成本高，并且此路线反应时间长，产品总收率低，不适应工业化生产。2、原研辉瑞2006年申请的专利WO2007012953，公布的专利合成路线如下：此路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，然后用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶胺解，最后酰化得到托法替尼，该路线尽管起始原料价格便宜，但合成路线增加，手性中间体的获得依然通过拆分获得，最终造成产品总收率不高。3、专利CN201310537835.6报道的合成路线如下：本专利技术尽管解决了原料价格昂贵问题，终产物拆分纯化，合成路线长，成本高等问题，但该反应需要用到有毒的三氟化硼乙醚，并且依然存在产品总收率的问题。4、专利CN201610181030.6公开的合成路线如下：本专利技术尽管反应路线缩短，利于控制杂质质量，溶剂可回收套用，污染小；但该反应原料2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]和(3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐价格昂贵，并且存在竞争反应，影响产品收率，同时也会给后续产品分离带来困难，仍然不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的枸橼酸托法替布化合物的制备方法，该制备方法起始原料易得，工艺路线简单，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。本专利技术制备路线如下：一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)与甲基溴化镁反应，再进行脱水反应制得化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制得化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在金属催化剂及配体条件下进行取代反应，再与氰基乙酰氯进行酰化反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ进行脱保护，与枸橼酸水溶液成盐制得枸橼酸托法替布(Ⅰ)。其中，a中3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)与甲基溴化镁摩尔比为1:1，反应溶剂为乙醚，反应时间3-5h；该反应是将3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)逐滴加入到甲基溴化镁溶液中进行反应。步骤b所用的催化剂为二乙酸[(R)-(+)-2,2-二(二对甲苯膦酰)-1,1-联萘]钌(II)，催化剂摩尔用量为化合物Ⅲ摩尔用量0.001-0.003倍；反应溶剂为四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇或二氯甲烷；所用氢气的压力为2atm-4atm。步骤c所用的催化剂为pbCl2，所用的配体1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁；化合物Ⅳ、pbCl2、1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁摩尔比为1:0.001:0.001-0.003；所使用的碱为叔丁醇钾或乙醇钠，反应溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃。步骤d所用脱保护体系由苯酚和三氟乙酸组成。本专利技术关于枸橼酸托法替布化合物的制备方法，取得以下有益效果：(1)本文采用不对称催化技术解决了现有技术拆分产品收率低的问题，大大提高了产品总收率。(2)该反应原料易得，合成路线简短，反应条件温和，总收率及纯度较高，副产物少，适合工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。化合物Ⅴ的制备于反应瓶中加入N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺74.08g(0.5mol)、氢氧化钠20g、1000mL乙腈于室温搅拌30℃，然后滴加对甲基磺酰氯95.35g(0.5mol)，滴毕，升温至50℃反应，TLC监测反应。反应完毕，冷却至室温，旋蒸除去溶剂，加入1000mL水和1000mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用800mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压干燥，得化合物Ⅴ143.11g，收率94.5％，纯度99.83％。实施例1甲基溴化镁的制备：在氮气保护下，向干燥的三口烧瓶中加入抛光处理的0.5mol镁屑和400ml的无水乙醚，开启搅拌，缓慢通入0.55mol溴甲烷气体，控制在30-50℃，反应5h，生成甲基溴化镁溶液，然后降至室温。将所制备的甲基溴化镁溶液在密闭的试剂瓶中保存待用。实施例2化合物Ⅲ的制备在氮气保护下，于反应瓶中加入80ml无水乙醚，在0℃条件下，加入上述制备的0.1mol甲基溴化镁溶液，逐滴加入17.8g(0.1mol)3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)，滴加完毕后，升温回流3h，冷却至0℃，加入10％氯化铵水溶液水解，用乙醇萃取，油层分别用碳酸氢钠和去离子水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去乙醚，向所得的产物加入20％的浓硫酸在120-150℃进行脱水，用石油醚重结晶，获得化合物Ⅲ15.51g，产品收率88％，产品纯度99.86％。实施例3化合物Ⅲ的制备在氮气保护下，于反应瓶中加入80ml无水乙醚，在0℃条件下，加入上述制备的0.1mol甲基溴化镁溶液，逐滴加入17.8g(0.1mol)3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)，滴加完毕后，升温回流5h，冷却至0℃，加入10％氯化铵水溶液水解，用乙醇萃取，油层分别用碳酸氢钠和去离子水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去乙醚，向所得的产物加入20％的浓硫酸在120-150℃进行脱水，用石油醚重结晶，获得化合物Ⅲ15.86g，产品收率90％，产品纯度99.92％。实施例4化合物Ⅳ的制备在氮气保护下，于反应瓶中加入化合物Ⅲ15.51g(0.088mol)，加入200ml四氢呋喃溶解，加入二乙酸[(R)-(+)-2,2-二(二对甲苯膦酰)-1,1-联萘]钌(II)0.088mmol，加入叔丁醇钾0.088mol，通入4atm的氢气，在35℃下搅拌10h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到化合物Ⅳ15.99g。产品收率99％，HPLC纯度99.95％，ee值为97％。对比实施例4按照实施例4的制备方法，更换溶剂，考察不同的溶剂对化合物Ⅳ摩尔收率、纯度及ee值的影响，具体考察情况见下表：对比例溶剂种类摩尔收率(％)纯度(％)ee(％)1丙酮8898.32872二氯甲烷8298.45883苯7897.86654甲苯7195.57685氯仿6693.3659实施例5化合物Ⅳ的制备在氮气保护下，于反应瓶中加入化合物Ⅲ15.86g(0.090mol)，加入200ml异丙醇溶解，加入二乙酸[(R)-(+)-2,2-二(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、3‑溴‑4‑哌啶酮(Ⅱ)与甲基溴化镁反应，再进行脱水反应制得化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制得化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在金属催化剂及配体条件下进行取代反应，再与氰基乙酰氯进行酰化反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ进行脱保护，与枸橼酸水溶液成盐制得枸橼酸托法替布(Ⅰ)；

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)与甲基溴化镁反应，再进行脱水反应制得化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制得化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在金属催化剂及配体条件下进行取代反应，再与氰基乙酰氯进行酰化反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ进行脱保护，与枸橼酸水溶液成盐制得枸橼酸托法替布(Ⅰ)；2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a中3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)与甲基溴化镁摩尔比为1:1，反应溶剂为乙醚，反应时间为3-5h。3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a反应是将3-溴-4-哌啶酮(Ⅱ)逐滴加入到甲基溴化镁溶液中进行反应。4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b所述的催化剂为二乙酸[(R)-(+)-2,2-二(二对甲苯膦酰)-1,1-联萘]钌(II)...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯俊凯，杨玉发，刘飞飞，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37