二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物及其乳膏剂和在治疗高尿酸血症中的用途制造技术

本发明专利技术公开了二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物及其乳膏剂和在治疗高尿酸血症中的用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物及其乳膏剂和在治疗高尿酸血症中的用途。
技术介绍
高尿酸血症又称痛风（Gout），是由于人体嘌呤代谢紊乱引起的尿酸生成过多或者排出减少，尿酸盐结晶可沉积于关节及软组织的全身性代谢性疾病。正常人体体内通常蓄积约1200mg的尿酸，每天排除约600mg，新生成约600mg。正常情况下，机体周而复始地按照这个节奏和规律进行着有序的工作，但这个平衡一旦被打破，不管原因是尿酸生成过多，还是尿酸排泄减少都会出现尿酸增高，导致高尿酸血症，最后形成痛风。根据《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》，降尿酸药物治疗包括（1）抑制尿酸生成的药物，如竞争性地与黄嘌呤氧化酶（Xanthineoxidase，XO）结合，从而抑制尿酸的生成的别嘌醇；通过与XO非竞争性结合，抑制XO活性，减少尿酸生成的非布司他。（2）促进尿酸排泄的药物，如通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸水平的苯溴马隆、丙磺舒。（3）促进尿酸分解的药物，如拉布立酶。痛风患者的自然病程及临床表现大致可分下列四期：①无症状高尿酸血症期；②急性痛风性关节炎发作期；③痛风发作间隙期(inter-criticalgout)；④慢性痛风石性关节炎(chronictophaceous)。急性痛风性关节炎起病急骤，常于夜间突然发作，首先发生于第一跖趾关节，疼痛剧烈，于数小时内达到顶点，明显肿胀发红，压痛明显，出现功能障碍。可伴有发热，高达38-39℃。有乏力、厌食、头痛等症状。目前针对痛风急性发作期的药物有非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素，但上述药物的使用存在明显的限制条件。如，消化道危险因素的痛风患者需选择COX-2的非甾体抗炎药；有心血管危险因素的痛风患者需选择COX-1的非甾体抗炎药；秋水仙碱的有效剂量和中毒剂量（出现呕吐、腹泄等不良反应）接近；糖皮质激素停用后症状容易复发，且反复使用会增加痛风石的发病机会。因此，寻找新的抗高尿酸血症药物，尤其是针对痛风急性发作的药物具有重要意义，而关于本专利技术提到的二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物在抗高尿酸血症方面的研究至今还没有报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物，其结构如式I所示：，其中R选自4-甲氧基苯基、2-噻吩基或异丙基。进一步地，所述二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物式I药学上可接受的盐。进一步地，所述二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物式I选自化合物1、化合物2、化合物3，结构如下所示：；；。所述化合物1、化合物2及化合物3的结构数据及其合成方法参见实施例部分。本专利技术还提供了所述化合物的对黄嘌呤氧化酶的体外抑制作用实验、对高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平的影响、体内抗急性痛风关节炎试验及对热刺激致痛模型的影响。本专利技术所述二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物式I乳膏剂处方的组成为：所述二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐0.01-2份，保湿剂3-10份，油相成分中的固体1-15份，稠度调节剂5-20份，乳化剂0.5-5份，防腐剂0.01-0.25份。其中起保湿作用的辅料为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种。其中油相成分中的固体为硬脂酸、石蜡、蜂蜡、十六醇、十八醇中的一种或几种。其中起稠度调节剂作用的辅料为凡士林、液体石蜡、蓖麻油中的一种或几种。其中起乳化剂作用的辅料为明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、杏树胶、果胶、平平加A-20、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。其中起防腐剂作用的辅料为苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、乙二胺四乙酸、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸钾、苯扎溴铵中的一种或几种。还可选择其他具有保湿作用的保湿剂、其他油相成分中的固体、其他具有稠度调节作用的稠度调节剂、其他具有乳化作用的乳化剂和其他具有防腐作用的防腐剂在本专利技术中应用。本专利技术的制备方法包括以下顺序的步骤：（1）将处方量的油相成分中的固体、稠度调节剂水浴加热完全融化后混合均匀，保温于80℃；（2）将处方量的二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物溶于乙酸乙酯中；（3）将处方量的乳化剂、防腐剂、保湿剂和蒸馏水混合加热至80℃左右完全溶解后，缓慢加到步骤（1）得到的混合物中，快速搅拌均匀后加入步骤（2）的二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物的乙酸乙酯溶液，混合均匀，冷凝成膏。附图说明图1是本专利技术化合物对大鼠血清一氧化氮含量的影响。图2是本专利技术化合物对大鼠血清白介素-8含量的影响。图3是本专利技术化合物对大鼠前列腺素-2含量的影响。具体实施方式实施例1：化合物1的合成干燥的反应瓶中加入（E）-2（丙基-1-烯基）-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮（0.25mmoL）、N-（甲氧基-（4-甲氧基苯基）甲基）苯甲酰胺（0.28mmoL）和二氯甲烷（2.5mL）。氩气保护、-30℃条件下滴加四氯化锡的二氯甲烷溶液（1M、0.5mL）。滴加完毕，反应液在3h内缓慢升温至0℃。TLC监测反应完全后，反应液中加入三氟乙酸水溶液（1M，0.25mL）、四丁基碘化铵（0.25mmoL）和水（0.75mL）。混合液0℃搅拌过夜，加入饱和氯化铵水溶液（10mL）。分液，水相二氯甲烷萃取，合并后的有机相干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化，得到化合物1。经结构确证，所合成化合物的1H-NMR和13C-NMR数据与文献（StereoselectiveOne-PotSynthesisofDihydropyrimido[2,1-a]isoindole-6(2H)-ones（Org.Lett.2018,20:178-181））一致。实施例2：化合物2的合成干燥的反应瓶中加入（E）-2（丙基-1-烯基）-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮（0.25mmoL）、N-（甲氧基（噻吩-2-基）甲基）苯甲酰胺（0.28mmoL）和二氯甲烷（2.5mL）。氩气保护、-30℃条件下滴加四氯化锡的二氯甲烷溶液（1M、0.5mL）。滴加完毕，反应液在3h内缓慢升温至0℃。TLC监测反应完全后，反应液中加入三氟乙酸水溶液（1M，0.25mL）、四丁基碘化铵（0.25mmoL）和水（0.75mL）。混合液0℃搅拌过夜，加入饱和氯化铵水溶液（10mL）。分液，水相二氯甲烷萃取，合并后的有机相干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化，得到化合物2。经结构确证，所合成化合物的1H-NMR和13C-NMR数据与文献（StereoselectiveOne-PotSynthesisofDihydropyrimido[2,1-a]isoindole-6(2H)-ones（Org.Lett.2018,20:178-181））一致。实施例3：化合物3的合成干燥的反应瓶中加入（E）-2（丙基-1-烯基）-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮（0.25mmoL）、N-（1-甲氧基-2-甲基丙基）苯甲酰胺（0.28mmoL）和二氯甲烷（2.5mL）。氩气保护、-30℃条件下滴加四氯化锡的二氯甲烷溶液（1M、0.5mL）。滴加完毕，反应液在3h内缓慢升温至0℃。TLC监测反应完全后，反应液中加入三氟乙酸水溶液（1M，0.25mL）、四丁基碘化铵（0.25mmoL）和水（0.75mL）。混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：，其中R选自4-甲氧基苯基、2-噻吩基或异丙基。2.如权利要求1所述的二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，具体结构为：；；。3.如权利要求1所述的二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐作为抗高尿酸血症药物的应用。4.如权利要求1所述的二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐作为抗高尿酸血症药物的应用，尤其是对痛风急性发作期。5.如权利要求1所述的的乳膏剂，含有二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的活性成分、保湿剂、油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂、防腐剂和水。6.如权利要求5所述的乳膏剂，其特征是所述二氢嘧啶并异吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的处方配比为0.01-2份。7.如权利要求5所述的乳膏剂，其特征是所述保湿...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕烨，
申请(专利权)人：吕烨，
类型：发明
国别省市：山东,37