含取代对氯苯乙酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用技术

本申请提供一种含取代对氯苯乙酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用，该类化合物具有式(I)所示结构：

【技术实现步骤摘要】
含取代对氯苯乙酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用
本申请涉及有机化合物合成及医药应用领域，具体涉及一种含取代对氯苯乙酰基哌嗪类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
Akt研究的深入始于两个基因Akt1和Akt2的分离，它们是病毒致癌基因v-akt的人类同源基因，其编码的蛋白质与PKC和PKA高度同源，因此也称为PKB。(参见：Manning,B.D.；Toker,A.AKT/PKBSignaling:NavigatingtheNetwork.Cell2017,169,381-405.)Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其与ATP结合的晶体结构早在2005年已经阐明。Akt属于AGC家族成员，含有480个氨基酸，存在三种亚型，即Akt1(PKBα)，Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)。(参见：Osaki,M.；Oshimura,M.；Ito,H.PI3K-Aktpathway:itsfunctionsandalterationsinhumancancer.Apoptosis2004,9,667-676.)三者具有相似的结构：一个N末端的普列克底物蛋白同源(pleckstrinhomology，PH)域，一个位于中心的激酶催化域(CATdomain)，和一个C-末端的延长部分(EXT)，EXT含有一个调控的疏水基序(hydrophobicmotif,HM)。这三种亚型，在PH域约80％同源，连接PH域和催化域的linker17约46％同源，催化域约90％同源，C-末端延长部分(EXT)约70％同源。(参见：Kumar,C.C.；Madison,V.AKTcrystalstructureandAKT-specificinhibitors.Oncogene2005,24,7493-7501.)PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞存活与生长中起着相当关键的作用，是肿瘤细胞抵御细胞死亡的重要通路之一。(参见：De,L.A.；Maiello,M.R.；D'Alessio,A.；Pergameno,M.；Normanno,N.TheRAS/RAF/MEK/ERKandthePI3K/AKTsignallingpathways:roleincancerpathogenesisandimplicationsfortherapeuticapproaches.ExpertOpinTherTargets2012,16Suppl2:S17.)Akt是细胞增殖、存活、凋亡和代谢调控中的关键节点，Akt被激活后，可磷酸化下游100多种底物来发挥其生物学功能，抑制Akt将有利于肿瘤的靶向治疗。(参见：Manning,B.D.；Cantley,L.C.AKT/PKBsignaling:navigatingdownstream.Cell2007,129,1261.)目前以Akt为靶点的抗肿瘤药物研究已经成为研究的热点之一。
技术实现思路
本申请提供了一种含取代对氯苯乙酰基哌嗪类化合物及其制备方法和应用，该类化合物对Akt1激酶和MCL细胞株的生长具有抑制活性。本申请是通过如下技术方案实现的：首先，本申请提供了一种式(I)所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐：其中，X选自H、-CH-、-C-Br和卤素；Y选自H、-CH-、C1-C18的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br和卤素；Y选自H、-CH-和C1-C8的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、F、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；其中，所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C18的直链或支链烷基所取代的氨基；其中，所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C8的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，所述取代哌啶或取代哌嗪各自独立地选自被C1-C5的直链或支链的烷基、氨基、被叔丁氧羰基取代的氨基和叔丁氧羰基；进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自氨基、取代氨基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C3的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；所述取代哌啶或取代哌嗪各自独立地选自被C1-C5的直链或支链的烷基、氨基、被叔丁氧羰基取代的氨基和叔丁氧羰基；进一步地，所述取代氨基选自进一步地，所述取代哌啶选自进一步地，所述取代哌嗪选自进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自进一步地，在式(I)中，当X与Y之间为双键，X为-C-Br，Y为-CH-时，R1不为进一步地，在一个或多个实施方式中，X与Y之间的为双键，X选自-CH-和-C-Br；Y为-CH-；进一步地，所述化合物具有如下所示的结构：其中，R2选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；进一步地，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C18的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C8的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，所述取代哌啶或取代哌嗪各自独立地选自被C1-C5的直链或支链的烷基、氨基、被叔丁氧羰基取代的氨基和叔丁氧羰基；进一步地，所述取代氨基选自进一步地，所述取代哌啶选自进一步地，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐：其中，X选自H、-CH-、-C-Br和卤素；Y选自H、-CH-、C1-C18的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N。2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，其特征在于，X选自H、-CH-、-C-Br和卤素；Y选自H、-CH-和C1-C8的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、F、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；其中，所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C18的直链或支链烷基所取代的氨基；其中，所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C8的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，所述取代哌啶或取代哌嗪各自独立地选自被C1-C5的直链或支链的烷基、氨基、被叔丁氧羰基取代的氨基和叔丁氧羰基；进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自氨基、取代氨基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C3的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；所述取代哌啶或取代哌嗪各自独立地选自被C1-C5的直链或支链的烷基、氨基、被叔丁氧羰基取代的氨基和叔丁氧羰基；进一步地，所述取代氨基选自进一步地，所述取代哌啶选自进一步地，所述取代哌嗪选自进一步地，X选自H、-CH-、-C-Br、Cl和Br；Y选自H、-CH-和C1-C5的直链或支链烷基；X与Y之间的为无键或双键；R1选自-CHR2-和其中，R2选自3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，其特征在于，X与Y之间的为双键，X选自-CH-和-C-Br；Y为-CH-；进一步地，所述化合物具有如下所示的结构：其中，R2选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；进一步地，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C18的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，R2选自氨基、取代氨基、氰基、含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基，所述杂原子选自O、S和N；所述取代氨基为被叔丁氧羰基(Boc)和/或C1-C8的直链或支链烷基所取代的氨基；所述含一个或多个杂原子的五元或六元环烷基选自吡咯、哌啶、取代哌啶、吗啉、哌嗪和取代哌嗪；进一步地，所述取代哌啶或取代哌嗪各自独立地选自被C1-C5的直链或支链的烷基、氨基、被叔丁氧羰基取代的氨基和叔丁氧羰基；进一步地，所述取代氨基选自进一步地，所述取代哌啶选自进一步地，所述取代哌嗪选自进一步地，R2选自进一步地，X与Y之间的为无键；X选自H和卤素；Y为C1-C18的直链或支链烷基；进一步地，R1为进一步地，所述化合物具有如下所示的结构：其中，X选自H、F、Cl、Br；Y为C1-C8的直链或支链烷基；进一步地，X选自H、F、Cl、Br；Y为C1-C5的直链或支链烷基；进一步地，X为H、Cl或Br；Y为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，其特征在于，其选自以下结构：叔丁基{2-[4-(5-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基}氨基甲酸酯(II-1)；1-[4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-2-(4-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙酮(II-2)；1-[4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-2-(4-氯苯基)-2-(二乙氨基)乙酮(II-3)；1-[4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-2-(4-氯苯基)-2-(吡咯-1-基)乙酮(II-4)；1-[4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-2-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙酮(II-5)；1-[4-(5-溴-7H-[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-2-(4-氯苯基)-2-吗啉乙酮(II-6)；叔丁基4-{2-[4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-1-(4-氯苯基}-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸酯(II-7)；1-[4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙酮(II-8)；叔丁基{{1-{2-[4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪基]-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基}哌啶-4-基}甲基}氨基甲酸酯(II-9)；2-氨基-1-(4-(5-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯)乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，于升平，刘洋，王鲁华，郭凯文，候现新，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37