一种TDO小分子抑制剂衍生物及其抗肿瘤偶联物和制备方法技术

本发明专利技术是一种TDO小分子抑制剂衍生物及其抗肿瘤偶联物和制备方法，该TDO小分子抑制剂衍生物的化合物结构由式I 2、I 3所示，

【技术实现步骤摘要】
一种TDO小分子抑制剂衍生物及其抗肿瘤偶联物和制备方法
本专利技术涉及含有色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)小分子抑制剂的抗肿瘤免疫偶联物，具体涉及在含有顺铂骨架的四价铂八面体结构中轴向引入TDO小分子抑制剂基团的化合物，以及在伊立替康活性基团羟基上引入TDO小分子抑制剂基团的化合物；本专利技术还涉及所述化合物的制备方法及在抗肿瘤与免疫方面的应用。
技术介绍
色氨酸是人体必需氨基酸，不仅可以合成蛋白质，还可以经犬尿酸通路分解代谢，使色氨酸转化为一系列具有生物活性的代谢物质如犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、喹啉酸等，其限速步骤为色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)是该通路代谢限速步骤的第一步限速酶之一，其表达受到多种信号的调控如糖皮质激素、L-色氨酸和犬尿氨酸等。研究发现，TDO主要在肝脏表达并调节系统色氨酸的水平，除肝脏外，TDO还在大脑部位表达。研究表明TDO可参与肿瘤的免疫逃逸并促进肿瘤的生长，而且在一些肿瘤细胞如人脑恶性胶质瘤、黑色素瘤、结肠癌、肝癌、肺癌等细胞中都检测到有TDO的表达。TDO可通过催化色氨酸的降解，引起色氨酸的缺乏和生物代谢产物的积累，导致T淋巴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种TDO小分子抑制剂衍生物，其特征在于该TDO小分子抑制剂衍生物的化合物结构由式I2、I3所示，

【技术特征摘要】
1.一种TDO小分子抑制剂衍生物，其特征在于该TDO小分子抑制剂衍生物的化合物结构由式I2、I3所示，式I中，式I1为已知的TDO小分子抑制剂；式I2和式I3均为TDO小分子抑制剂式I1的衍生物，简称为TDO-OH。2.一种如权利要求1所述的TDO小分子抑制剂衍生物的制备方法，其特征在于所述的TDO-OH的制备按式V所示的反应式进行，。3.如权利要求2所述的TDO小分子抑制剂衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备TDO-OH即式I2，式I3采用如下制备方法：1)化合物式I1的制备：将1.5倍量的吡啶-3-乙酸盐酸盐和3.8倍量的三乙胺加入干燥的二氧六环中，室温搅拌10分钟，将等摩尔的吲哚-3-甲醛和2.2倍量的吡啶加入反应液中，回流反应24小时，将反应液冷却至室温，浓缩反应液，硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(2:1)混合溶剂，得橘黄色产物式I1；2)将式I1溶于CH2Cl2中，加入1.5倍量的丁二酸酐和催化量的DMAP，45℃反应过夜，冷却至室温，浓缩反应液，硅胶柱层析分离，洗脱液为CH2Cl2与CH3OH(20:1)混合溶剂，得淡黄色产物式I2；3)将式I1溶于CH2Cl2，加入1.5倍量的戊二酸酐和催化量的DMAP，45℃反应过夜，冷却至室温，浓缩反应液，硅胶柱层析分离，洗脱液为CH2Cl2与CH3OH(20:1)混合溶剂，得淡黄色产物式I3。4.一类含有如权利要求1所述的TDO小分子抑制剂衍生物的抗肿瘤偶联物，其特征在于所述偶联物的结构如式II所示：式II-A中，Y为Cl或OH；式II-A和II-B中，TDO代表TDO小分子抑制剂I1的衍生物基团。5.一种如权利要求4所述的含有TDO小分子抑制剂衍生物的抗肿瘤偶联物的制备方法，其特征在于所述的偶联物，按照III-A所示的反应式进行，式III-A中，Y为Cl或OH，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，TEA代表催化剂三乙胺，DMSO代表溶剂二甲亚砜；TDO代表TDO小分子抑制剂I1的衍生物基团，TDO-OH代表TDO小分子抑制剂I1的衍生物，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺；Pt...

【专利技术属性】
技术研发人员：苟少华，花世鲜，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32