作为抗癌疗法的DNA修复失活制造技术

本发明专利技术涉及用于在治疗癌症中使用的DNA修复和核酸编辑机制的调节。本发明专利技术涉及用于治疗癌症的DNA修复失活和机制。本发明专利技术还涉及筛选新的抗癌剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗癌疗法的DNA修复失活
本专利技术涉及用于在治疗癌症中使用的DNA修复和核酸编辑机制的调节。本专利技术涉及用于治疗癌症的DNA修复失活和机制。本专利技术还涉及筛选新的抗癌剂。
技术介绍
尽管已经存在可用的广泛癌症治疗方法，但仍需要鉴定新抗癌剂的新靶标和机制，所述新抗癌剂提供了治疗癌症的增加的成功率。此外，当用抗癌靶向剂攻击转移性癌症时，几乎总是出现对药物不敏感的细胞子集。因此，在大多数情况下，靶向疗法仅在患者中短暂有效。因此，预防或克服抗性的策略对于设计新一代临床试验至关重要。克服几乎确定使用靶向剂治疗后疾病还复发的问题仍然是癌症治疗的主要问题。因此，除了用于新诊断的癌症患者的第一线治疗的新抗癌靶向剂之外，还需要鉴定新的靶标和机制以限制抗药性的出现并导致长期有效的治疗反应。
技术实现思路
诸位专利技术人已经发现，在小鼠模型肿瘤细胞系中，通过MMR基因MLH1在本文中例示的DNA修复基因的失活导致这些细胞系在注射至免疫活性同基因小鼠中时不能形成肿瘤。虽然不希望受任何理论束缚，但诸位专利技术人已经确定当宿主CD-8T细胞同时被抑制时肿瘤形成能力得到恢复，这表明宿主免疫系统在肿瘤生长抑制中的作用。诸位专利技术人已经发现，在具有失活的DNA修复基因(例如MMR基因)的细胞中，DNA突变(以及因此相应的新抗原)谱随时间动态地演变。这将导致宿主免疫系统的进行性和反复参与。这导致了一线肿瘤疗法的新型策略。此外，对现有抗癌剂的抗性的可能发展因此通过新T细胞库所吸引的新抗原的动态出现来抵消。虽然以DNA修复基因为例，但本专利技术还可涉及任何基因或蛋白质产物，所述任何基因或蛋白质产物的失活或调节导致突变率或负荷增加(如动态突变负荷的增加)或导致新抗原产生的增加。例如，由于几种核酸编辑酶的功能影响呈递给免疫系统的抗原的丰度和种类，这些酶的调节也可有利地增加宿主免疫系统介导对肿瘤的抗应答的倾向。因此，在第一方面，提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括：a)提供i)具有癌细胞的受试者，和ii)基因或其蛋白质产物的修饰物，其中所述基因是一种这样的基因，它的调节导致T细胞对肿瘤组织的基于抗原的识别在治疗上有利的增加；并且b)用所述修饰物治疗所述受试者；其中所述治疗减少所述受试者中癌细胞的数量。适当地，在以上部分(a)中定义的基因可以是参与酶机制如核酸编辑、修复或修饰的任何基因(或其蛋白质产物)。合适的编辑酶包括参与RNA编辑的ADAR家族酶，以及编辑DNA的APOBEC或AICDA家族酶。因此，在另一方面，提供了一种用于治疗癌症的方法，包括：a)提供i)具有癌细胞的受试者，和ii)DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的修饰物；并且b)用所述修饰物治疗所述受试者；其中所述治疗减少所述受试者中癌细胞的数量。在另一方面，提供了一种用于治疗癌症的方法，包括：a)提供i)具有癌细胞的受试者，和ii)DNA修复基因或其蛋白质产物的修饰物；并且b)用所述修饰物治疗所述受试者；其中所述治疗减少所述受试者中癌细胞的数量。适当地，可以通过检测肿瘤质量或大小的减少来确定受试者中癌细胞数量的减少。癌细胞数量的减少也可以通过任何指示成功的癌症疗法的临床终点来确定，例如与在没有进行所述治疗的类似个体中观察到的平均存活率相比，没有肿瘤再发或复发或者存活率增加。在一个实施例中，具有癌细胞的受试者是具有这样一种肿瘤的受试者，所述肿瘤在DNA修复或核酸编辑方面无缺陷，即所述肿瘤不是已经鉴定出DNA修复或核酸编辑缺陷的肿瘤。本领域技术人员通晓用于鉴定肿瘤样品中DNA修复或核酸编辑缺陷的方法。因此，在具体的实施例中，具有癌细胞的受试者是具有例如没有MLH-1缺陷的肿瘤的受试者。在一个实施例中，DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的修饰物是DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的激活剂。在该实施例中，DNA修复基因可以选自DNA聚合酶，包括参与跨损伤合成的那些，例如DNApolη，ι和κ。核酸编辑基因可以选自以某种方式编辑或改变DNA或RNA的酶，所述方式导致突变基因产物的存在或表达增加。这种核酸编辑基因可以是RNA编辑酶。此处合适的基因包括例如ADAR(RNA特异性的腺苷脱氨酶)酶和APOBEC酶(如APOBEC1、APOBEC3A、APOBEC3B、AICDA)。在另一个实施例中，DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的调节剂是该基因或其蛋白质产物的失活剂。本文给出了DNA修复基因的实例。在一个实施例中，DNA修复基因是MMR基因，例如MutL同源物。合适的MutL同源物包括例如MLH1、MutLα、MutLβ、MutLγ、PMS1、PMS2或MLH3。在一个实施例中，DNA修复基因是MLH1。在另一个实施例中，DNA修复基因可以是校正DNA聚合酶(例如，POLE、POLD或POLQ)或者同源重组酶(如BRCA1或BRCA2)。本文给出了核酸编辑基因的实例。适当地，根据本专利技术的任何方面或实施例使用的“修饰物”是多肽、多核苷酸、抗体、肽或小分子化合物。在本专利技术任何方面的一个实施例中，DNA修复或核酸编辑基因的修饰物可以是通过在通过改变其遗传密码来修饰所述基因表达的层面上改变所述基因来进行调节的分子。用于修饰基因表达的合适方法是本领域技术人员已知的，并且包括使用基因组编辑方法。例如，可以使用基于CRISPR的基因组编辑途径敲除或调节基因。本文描述了用于基因组编辑的合适方法。在一个实施例中，本文描述的那些特定基因组编辑构建体可用于根据本专利技术的方法。用于从特定基因敲除或修饰基因表达的其他方法包括使用干扰RNA途径。在本专利技术任何方面的一个实施例中，DNA修复基因的失活剂可以是一种分子，所述分子通过在使所述基因的表达沉默或敲除的层面上失活所述基因来提供失活。用于敲除基因表达的合适方法是本领域技术人员已知的，并且包括使用基因组编辑方法。例如，可以使用基于CRISPR的基因组编辑途径敲除基因。本文描述了用于基因组编辑的合适方法。在一个实施例中，本文描述的那些特定基因组编辑构建体可用于根据本专利技术的方法。用于从特定基因敲除或减少基因表达的其他方法包括使用干扰RNA途径。在一个实施例中，根据本专利技术治疗的癌症是MMR+ve癌症。在一个实施例中，本专利技术提供了用于治疗癌症的方法，其中DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的修饰物作为治疗的一部分与另一种不同的或第二癌症治疗组合提供。因此，提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的a)DNA修复基因或其蛋白质产物的修饰物，和b)不同的(即另外的或第二)癌症治疗。可以单独地、同时或依次提供不同的/其他(即另外的/第二)癌症治疗。适当地，不同的癌症治疗是使其他DNA修复机制失活的治疗，例如通过使MMR基因失活。本领域技术人员通晓使MMR基因失活的化合物，并且所述化合物包括例如替莫唑胺(TMZ)或MNU或其衍生物。在替莫唑胺和其他类似化合物的情况下，可以认识到它不直接使DNA修复失活，但是获得的对TMZ暴露的抗性导致DNA修复的失活。在另一个实施例中，所述不同的癌症治疗可以是免疫疗法，即使用免疫系统治疗癌症的疗法。本领域技术人员已知多种免疫疗法途径。特别地，充当免疫检查点即影响免疫系统发挥功能的化合物(例如，肽、抗体、小分子等)可以与根本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症的方法，包括：a)提供i)具有癌细胞的受试者，和ii)DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的修饰物；并且b)用所述修饰物治疗所述受试者，其中所述治疗减少所述受试者中癌细胞的数量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.18 GB 1606721.7;2016.11.18 GB 1619524.01.一种用于治疗癌症的方法，包括：a)提供i)具有癌细胞的受试者，和ii)DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的修饰物；并且b)用所述修饰物治疗所述受试者，其中所述治疗减少所述受试者中癌细胞的数量。2.如权利要求1所述的方法，其中DNA修复或核酸编辑基因或其蛋白质产物的修饰物是激活剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述DNA修复基因编码参与跨损伤合成的蛋白质。4.如权利要求3所述的方法，其中所述DNA修复基因是DNA-polη,ι或κ。5.如权利要求2所述的方法，其中所述核酸编辑基因编码参与RNA或DNA编辑的蛋白质。6.如权利要求5所述的方法，其中所述核酸编辑酶是ADAR1、ADAR2、ADAR3、ADARB2-AS1、AICDA、APOBEC3D、APOBEC3B、APOBEC3C、APOBEC3G、APOBEC3F、APOBEC3A、APOBEC3H、APOBEC1、A1CF、APOBEC2、APOBEC4、APOBEC3AP1或APOBEC3B-AS1。7.如权利要求1所述的方法，其中DNA修复或核酸编辑基因的所述修饰物是失活剂。8.如权利要求7所述的方法，其中所述DNA修复基因是MMR基因。9.如权利要求8所述的方法，其中所述MMR基因是MutL同源物。10.如权利要求9所述的方法，其中所述MutL同源物是MLH1、MutLα、MutLβ、MutLγ、PMS1、PMS2或MLH3。11.如权利要求7所述的方法，其中所述核酸编辑酶是ADAR1、ADAR2、ADAR3、ADARB2-AS1、AICDA、APOBEC3D、APOBEC3B、APOBEC3C、APOBEC3G、APOBEC3F、APOBEC3A、APOBEC3H、APOBEC1、A1CF、APOBEC2、APOBEC4、APOBEC3AP1或APOBEC3B-AS1。12.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述修饰物是多肽、多核苷酸、抗体、肽或小分子化合物。13.如任一前述权利要求所述的方法，其中失活剂是通过基因组编辑提供失活的分子。14.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述癌症是MMR+ve癌症。15.如任一前述权利要求所述的治疗癌症的方法，其中DNA修复酶的修饰物是与不同的癌症治疗组合提供的。16.如权利要求15所述的方法，其中所述不同的癌症治疗是使MMR基因失活的一种治疗。17.如权利要求16所述的方法，其中所述不同的癌症治疗是用替莫唑胺或MNU或其衍生物进行的治疗。18.如权利要求15所述的方法，其中所述不同的癌症治疗是免疫疗法。...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯·托伦斯，阿尔贝托·百得利，乔瓦尼·杰尔马诺，
申请(专利权)人：福慕斯特有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB