注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途。所述达比加群酯药物组合物包括：(1)如式I‑2所示的活性物质达比加群酯；(2)药学上可接受的溶媒；以及任选存在的(3)药学上可接受的其他辅料。试验表明，本发明专利技术的注射用达比加群酯药物组合物各项指标均符合相关药品规定，安全性、复溶性和长期稳定性都表现良好。药代试验显示，本发明专利技术的注射用达比加群酯药物组合物可保持给药后体内合适的血药浓度和治疗持续时间，并且pH值显示为中性，大大降低了对胃肠道的刺激作用。本发明专利技术制备工艺简单、方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及已上市药物的缓释制剂，具体涉及一种注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要方面是血栓形成，其是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度，维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受到一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。现已上市的口服抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中达比加群酯是一种口服、选择性的高效凝血酶抑制剂，临床已证明它能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞并替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药。达比加群(Dabigatran，结构如下式I-1所示)是一种选择性的高效凝血酶抑制剂物，但是由于其分子中强碱性脒基的存在，口服不能吸收。为提高其生物利用度，需要分别将达比加群分子中的游离羧基转变成乙酯、脒基转变成氨基甲酸己酯，得到其双前体药物--达比加群酯(DabigatranEtexilate，结构如下式I-2所示)。达比加群酯口服后，经胃肠道吸收，然后在体内转化为活性物质达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，发挥抗凝血作用。基于上述研究，德国勃林格殷格翰公司又进一步开发出达比加群酯甲磺酸盐(结构如上式I-3所示)，于2008年4月在德国和英国率先上市，是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，它是一种直接凝血酶抑制剂，具有可口服、强效、无需特殊检测、药物相互作用少等优点。2010年10月19日FDA宣布正式批准该药物上市销售，商品名为Pradaxa，中文名泰毕全，适应症为心房颤动引发的中风预防。此后，心房颤动适应症陆续获得加拿大、日本、欧盟等国家和地区的批准。目前上市的达比加群酯制剂即为含该达比加群酯甲磺酸盐的微丸胶囊剂。专利ZL03805473.6公开了一种达比加群酯口服药物组合物，为硬质胶囊剂型，其内部是由酒石酸构成的芯材，在该芯材外部依次包裹隔离层和活性物质层。该硬质胶囊剂不仅在工艺上难度很大，并且在人体内生物利用度很低(3～7％)。与参比胶囊剂相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75％的增加，导致出血，甚至生命危险。因此，在临床使用过程中需要始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如分散在食物或置于饮料中服用)，以避免出血风险；由于其安全的有效浓度、半衰期较短(排泄很快)，病人需每天两次服用110mg或150mg的该胶囊药剂；并且该处方药酸性较强，容易刺激胃肠道，尤其对于一些患有消化道溃疡、胃食道反流等疾病的患者，大量的未被吸收的达比加群易引起患者胃肠道不适，增加副作用(具体参看：达比加群酯的FDA申报资料和FDA的药品使用说明书)。
技术实现思路
针对以上原因，一方面，本专利技术设计一种缓慢释放达比加群酯的注射给药系统，具体是提供一种注射用达比加群酯药物组合物，从而保持给药后体内合适的血药浓度和治疗持续时间，这是提高达比加群预防深静脉血栓及肺栓塞(在进行髋关节或膝关节置换手术之后)、治疗已经形成的血栓性静脉炎(深静脉血栓)的有效途径；同时极大可能的降低胃肠道的副作用。本专利技术意外的发现，本专利技术的注射给药系统，即所述注射用达比加群酯药物组合物的大鼠药代动力学曲线明显优于口服给药(达比加群酯)，口服给药8小时后，体内就已经完全检测不到达比加群血药浓度，而采用本专利技术的注射给药系统24小时后仍然在体内能够检测到达比加群的血药浓度；不仅暴露量大幅度提高，同时药时曲线也更加平缓。具体地，本专利技术所述的注射用达比加群酯药物组合物包括如式I-2所示的活性物质达比加群酯，以及药学上可接受的溶媒，例如包括但不限于，注射用水、生理盐水、PBS缓冲液或药学可接受的油相溶剂，以及它们的混合物。所述药学可接受的油相溶剂选自：橄榄油、芝麻油、聚氧乙烯蓖麻油、花生油、聚乙二醇(PEG-400)、聚乙二醇硬脂酸酯15(solutol)、油酸乙酯，以及它们的混合物。此外，为了具有更好的药剂学特性，本专利技术的注射用达比加群酯药物组合物还可任选存在至少一种药学上可接受的其他辅料。所述其他辅料选自小分子或高分子化合物以及它们的混合物，例如包括但不限于，氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、乳糖、海藻糖、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基-环糊精、吐温80、泊洛沙姆、泰洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯15、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、醋酸乙烯酯、吡咯烷酮、明胶、酪蛋白、右旋糖酐40、胆固醇、丙三醇、胶体二氧化硅、阿拉伯树胶、黄芪胶、桃胶、卡波姆、硬脂酸、硬脂酸钙、十六醇-十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(cremophoreEL)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钙、羧丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、非晶纤维素、硬酸铝镁、聚乙烯醇、琥珀酸二辛酯磺酸盐、钠磺基琥珀酸二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯与蔗糖二硬脂酸酯的混合物、乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯硫酸二甲酯、胺、氧化胺、胺盐、三乙醇胺、苯扎氯铵、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲铵、溴化十二烷基三甲铵、溴化十六烷基三甲铵、氯化三(十六烷基)甲基铵、烷基-三甲铵盐、二烷基-二甲铵盐、氯化十二烷基三甲基铵、烷基二甲基铵卤化物、溴化癸基三甲基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化四丁基铵、溴化苄基三甲基铵、季铵化聚氧乙基烷基胺、甲基化季铵聚合物、质子化季铵丙烯酰胺、溴化十六烷基吡啶鎓、十六烷基吡啶鎓、酰亚胺吡咯鎓盐、硫鎓化合物、阳离子瓜尔胶，以及它们的混合物。在本专利技术的注射用达比加群酯药物组合物中，以重量百分数计，活性物质达比加群酯I-2的含量为注射用达比加群酯药物组合物总重量的0.001％～85％，优选0.1％～80％，更优选1％～50％；其余为药学上可接受的溶媒和任选存在的药学上可接受的其他辅料。本专利技术所述的如式I-2所示活性物质达比加群酯，同时还包括其药学可接受的盐。所述药学可接受的盐是指该化合物可以与无机酸或有机酸形成可药用盐，其中无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；所述有机酸诸如甲磺酸、三富甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸。另一方面，本专利技术还提供一种注射用达比加群酯药物组合物的制备方法，包括以下步骤：称取处方量的如式I-2所示的活性物质达比加群酯，和/或药学上可接受的其他辅料，向其中加入适量的药学上可接受的溶媒，搅拌溶解，继续添本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用达比加群酯药物组合物，其特征在于，包括以下组分：(1)如式I‑2所示的活性物质达比加群酯；

【技术特征摘要】
1.一种注射用达比加群酯药物组合物，其特征在于，包括以下组分：(1)如式I-2所示的活性物质达比加群酯；(2)药学上可接受的溶媒；以及任选存在的(3)药学上可接受的其他辅料。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的溶媒包括注射用水、生理盐水、PBS缓冲液或药学上可接受的油相溶剂，以及它们的混合物。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的油相溶剂选自：橄榄油、芝麻油、聚氧乙烯蓖麻油、花生油、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯15、油酸乙酯，以及它们的混合物。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料选自：氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、乳糖、海藻糖、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基-环糊精、吐温80、泊洛沙姆、泰洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯15、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、醋酸乙烯酯、吡咯烷酮、明胶、酪蛋白、右旋糖酐40、胆固醇、丙三醇、胶体二氧化硅、阿拉伯树胶、黄芪胶、桃胶、卡波姆、硬脂酸、硬脂酸钙、十六醇-十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钙、羧丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、非晶纤维素、硬酸铝镁、聚乙烯醇、琥珀酸二辛酯磺酸盐、钠磺基琥珀酸二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯与蔗糖二硬脂酸酯的混合物、乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯硫酸二甲酯、胺、氧化胺、胺盐、三乙醇胺、苯扎氯铵、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲铵、溴化十二烷基三甲铵、溴化十六烷基三甲铵、氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯焱，胡治隆，王小林，李世强，余尚海，陈永凯，张轶涵，王朝东，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31