聚乙二醇修饰药物运输荧光高分子材料及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种聚乙二醇修饰药物运输荧光高分子材料及其制备方法，以双溴取代氟硼吡咯为主体合成光敏化合物中间体M1，从聚乙二醇单甲醚出发合成亲水侧链修饰的中间体M2，最终将M1和M2通过C=N双键形成目标产物荧光高分子。该荧光高分子具有亲水性特点，是良好的水溶性物质，可以作为药物载体在血液中进行药物运输，且该荧光高分子还含有双溴BODIPY结构体系，具有光敏化性能，可以作为好的光动力治疗试剂。

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇修饰药物运输荧光高分子材料及其制备方法
本专利技术属于超分子自组装领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的双溴取代氟硼吡咯材料及其制备方法。
技术介绍
近年来伴随着生物医学的快速发展，对于抗癌新方法的探究成为了科学关注的焦点之一。由于现代社会癌症的病发率日益增长，对于癌症的预防，治疗手段也日益趋于多样化。目前对于癌症的治疗方法还是以传统的化疗手段为主，其他新型治疗方式也包括放疗，手术切除，基因疗法，光动力治疗等。化疗有其方便性和有效性，但是化疗对于患者造成的副作用大这一现象同样也成为了困扰临床医学的难题，而基因疗法受限于当代的医疗条件未能广泛的普及应用。光动力治疗法作为一种新型的抗癌治疗手段，有创伤小，适用于局部治疗等多种特点，使得该方法受到了更多的关注。由于人体内水分含量很高，而现阶段的传统光动力治疗方法中大多数光敏剂药物都具有疏水性的特点，因此，要构建一种安全的具有亲水性特点且可以携带多种不同药理作用的药物载体，能够实现多种治疗方法，这样势必可以提高癌症的治愈率。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子及其制备方法。实现本专利技术目的的技术解决方案是：一种聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子，其结构式(M3)如下所示：式中，n＝45。本专利技术还提供了所述产物的中间体M1和M2，其结构式分别如下：上述中间产物M1的制备方法，包括如下步骤:在无水乙醇体系下，将化合物A和水合肼发生回流反应制备中间体M1的步骤；优选的，水合肼为质量85％的水合肼，水合肼和化合物A的摩尔比为6:1-8:1，反应回流为至少两个小时。上述中间产物M2的制备方法，包括如下步骤:以乙腈为溶剂，以无水碳酸钾为碱性试剂，将mPEG-OTs和对羟基苯甲醛在氩气保护下发生回流反应制备中间体M2的步骤；优选的，碳酸钾和对羟基苯甲醛的摩尔比为7:1，对羟基苯甲醛和mPEG-OTs的摩尔比为10:7，回流反应时间为三天。目标产物M3的制备方法，包括如下步骤:在甲醇体系下，将中间体M1和中间体M2在80±5℃下发生反应制备目标化合物M3的步骤；优选的，M1和M2的摩尔比为1.1:1，反应时间至少在8个小时以上。上述目标产物M3作为自组装超分子材料，及其制备光动力治疗和抗癌药物载体的上应用。本专利技术与现有技术相比，其优点有：(1)聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子产率较高，合成简单。(2)聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子具有良好的水溶性，适用于人体水环境。附图说明图1为M3的紫外吸收光谱测定曲线。图2为孟加拉玫瑰红的紫外吸收光谱测定曲线。图3为M3单线态氧的变化曲线。图4为孟加拉玫瑰红单线态氧的变化曲线。图5为M3分子在酸性环境下产生单线态氧的变化曲线。图6为M3分子行阿霉素药物运输在不同PH下的释放。具体实施方式(一)聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子的合成路线如下：上述聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子(目标产物M3)的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将对羟基苯甲醛和无水碳酸钾溶于丙酮并置于烧瓶中，搅拌使碳酸钾固体在溶液中分散均匀。氯乙酸乙酯恒压滴加，将反应器置于油浴锅内，搅拌回流8小时后得到化合物1；步骤二：将化合物1和2,4-二甲基吡咯置于容器中，加入溶剂二氯甲烷后，滴加催化剂三氟乙酸，在室温下搅拌过夜，再加入四氯苯醌，继续搅拌5小时以上，滴加三乙胺和三氟化硼乙醚后继续反应得到化合物2；步骤三：将化合物2和四氯化碳置于反应器中，并将反应器置于油浴锅内，滴加一滴DMF做催化剂，待C1完全溶解后，将N-溴代琥珀酰亚胺分批加入反应体系中。将反应温度升高至85℃回流反应，保持回流反应2小得到红色固体物质3；步骤四：在三口烧瓶中加入化合物3，再向三口烧瓶中加入无水乙醇，将反应容器置于油浴锅内，调整油浴锅温度，待C2完全溶解后，向三口烧瓶中逐滴加入过量的浓度为85％的水合肼回流反应以得到橙红色固体物质M1；步骤五：在三口烧瓶中加聚乙二醇单甲醚(mPEG-2000)，再向三烧瓶中加入四氢呋喃，将反应容器放置于冰水浴中。氢氧化钾固体溶于去离子水中，在冰水浴条件下用恒压滴液漏斗逐滴滴加溶液至四氢呋喃溶液中，体系保持冰水浴条件继续反应。称取对甲苯磺酰氯溶于四氢呋喃中，在冰水浴条件下用恒压滴液漏斗逐滴滴加至反应四氢呋喃/水的体系当中，保持边滴加边搅拌状态，约2小时后滴加完毕。加料完毕后保持冰水浴反应4小时得到化合物mPEG-OTs；步骤六：在洁净的三口烧瓶中加入mPEG-OTs，再向三口烧瓶中加入乙腈，搅拌溶解。将无水碳酸钾固体加入到乙腈溶液中，继续搅拌10分钟。称取对羟基苯甲醛加入到反应体系中，在氩气保护下回流反应得到化合物M2；步骤七：三口烧瓶中加入M1，加入甲醇溶解，称取M2加入到三口烧瓶中搅拌溶解。将三口烧瓶置于油浴锅中，将油浴锅温度升至80℃，使混合物回流反应。保持回流状态过夜反应，得到化合物M3。实施例1：聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子的合成1.化合物[1]的合成在洁净的250mL三口烧瓶中，加入对羟基苯甲醛(12.2g，100mmol)，再向三口烧瓶中加入150mL经干燥处理后的丙酮。待对羟基苯甲醛完全溶解之后，向反应容器中加入无水碳酸钾固体(20.7g，150mmol)，搅拌使碳酸钾固体在溶液中分散均匀。称取18.3g氯乙酸乙酯于50ml的恒压滴液漏斗中，在室温条件下(25℃)向三口烧瓶内逐滴滴加氯乙酸乙酯，约1小时后滴加完成，撤去恒压滴液漏斗，将反应器置于油浴锅内，在油浴温度65摄氏度条件下搅拌回流反应8个小时后冷却至室温。混合物过滤，得无色透明的溶液，在旋转蒸发仪上去除溶剂，得到剩余固体。将固体残留物溶于100mL的乙酸乙酯当中。配置1mol/L的氢氧化钾溶液200mL，在分液漏斗中用氢氧化钾溶液洗涤乙酸乙酯层两次(2×100mlL，留取上层有机层再用去离子水水洗洗一次，最后用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，收集有机层，加入无水硫酸镁静置干燥2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯多次洗涤得到产物的乙酸乙酯溶液。用旋转蒸发仪在水浴温度为55℃的条件下将溶剂除去，残留物放置于鼓风干燥烘箱内设定温度为50摄氏度进行鼓风干燥2小时。得到无色透明的油状产物1(16.2g，77.9mmol)，产率为77.9％。2.化合物[2]的合成取一洁净的500mL三口烧瓶，多次抽真空，在氩气保护下向三口烧瓶中加入化合物1(4.5g，21.64mmol)和2,4-二甲基吡咯(3.8g，40mmol)，再在三口烧瓶中加入300mL重蒸过的二氯甲烷，在室温下搅拌溶解。滴入几滴三氟乙酸作为催化剂使原料进行缩合反应，当溶液由无色慢慢变为紫红色时，用锡箔纸将反应容器包裹住进行避光处理，并多次通入氩气，保持氩气氛围，反应进行12个小时。通过TCL法跟踪反应进程，当原料A1已经不再减少时，进行下一步操作。上述反应在氩气保护环境下，将3.9g四氯苯醌溶于50mL重蒸过的二氯甲烷中，用恒压滴液漏斗缓慢滴入反应器中，持续搅拌，避光处理，并持续通氩气。滴加完成后继续反应4小时。再用量筒量取20mL的三乙胺置于恒压滴液漏斗中，逐滴滴加至三口烧瓶中，滴加完毕后，用恒压滴液漏斗将20mL三氟化硼乙醚逐滴滴加至反应反应体系当中。滴加完毕后，反应体系在室温(25℃)条件下继续搅拌反应12个小时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子，其特征在于，其结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇修饰药物运输的荧光高分子，其特征在于，其结构式如下所示：式中，n＝45。2.荧光分子的中间体M1，其特征在于，其结构式如下：3.高分子的中间体M2，其特征在于，其结构式如下：4.中间产物M1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:在无水乙醇体系下，将化合物A和水合肼发生回流反应制备中间体M1的步骤；5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，水合肼为85质量％的水合肼，水合肼和化合物A的摩尔比为6:1-8:1，反应回流为至少两个小时。6.中间产物M2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:以乙腈为溶剂，以碳酸钾为碱性试...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶家海，穆灿灿，李世彬，朱强，张文超，秦志春，田桂蓉，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32