一种嘧啶类化合物及应用制造技术

一种嘧啶类化合物及应用，基于VEGFR‑2、EphB4、TIE‑2可代偿性激活的发现，以联苯芳基脲为新型先导物，分析三种受体活性位点的保守构象并寻找共性结构域；采用分子杂交的药物设计策略，构建满足共性结构域构象要求的化合物库，通过多水平活性筛选发现同时拮抗三条代偿性通路的多靶标抑制剂。该化合物能够用于制备抗血管生成药物中，具有抑制VEGFR‑2、Tie‑2和EphB4激酶活性的作以及抗细胞增殖活性的作用。三氮唑结构片段对化合物的抑制活性具有重要作用，铰链区杂环的引入可以提高小分子与受体的亲和力及抑制活性，可以作为多靶标抑制剂设计的新型药效片段。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶类化合物及应用
本专利技术涉及一种嘧啶类化合物及应用。
技术介绍
抗血管生成主要应用于包括恶性肿瘤在内的各种血管增生性疾病的治疗。旨在降低血管密度和抑制血管生成。最初假设抗血管生成抑制剂可以规避典型的药物抗性，因为其靶细胞是遗传稳定的内皮细胞。但是，多种促血管生成因子诱导的肿瘤侵袭性增加和随后获得的耐药性，所以并非所有患者都从抗血管生成治疗中受益。为了更好地确定癌细胞的抗性，做了更加深入的研究，这使得它们能够克服抗血管生成策略。抗血管生成抑制剂的获得性耐药主要是由促血管生成因子的代偿性激活引起。促血管生成因子的代偿性激活使得肿瘤能够规避单一途径的阻断。抗血管生成抑制剂则能够诱导血管正常化并增强化疗药物的传递。另一种机制是减少缺氧以获得癌细胞最大程度的死亡。抗血管生成疗法暂时性的增加氧合和药物递送。临床和实验研究已经证明，在使用抗血管生成抑制剂的治疗后，肿瘤采用代偿性血管生成途径以及其持续生长和转移的其他适应性机制。因此，导致肿瘤生长和转移的代偿性信号通路成为肿瘤难治性的潜在原因。Sato等研究证实：多种调控因子共同参与了血管生成过程，单一靶标药物作用后会诱发其他调控因子的代偿性激活。Wang和Sawamiphak等发现EphB4被抑制后可激活VEGFR-2，作为代偿性通路促进血管生成。此外，EphB4也可调控VEGFR-2的活性，在血管生成中发挥总调控者的作用，EphB4与VEGFR-2的表达也呈高度一致性。Erber等发现EphB4被抑制后能够代偿性上调Tie-2和VEGFR-2的表达，进而促进血管生成。Huang等证实Tie-2的促血管生成作用是VEGFR-2依赖性的，特别是当VEGFR-2被抑制时，Tie-2可作为替代性促血管生成因子被代偿性激活。这三条代偿性通路的激活均能够使血管生成调控的动态平衡再度失调，引起血管再次异常增生，进而缩短并最终关闭血管正常化的"时间窗"。目前，虽然抗血管生成药物的研究取得了一些创新性的进展，但是还存在以下问题：①调控血管生成是一个网络，涉及多个信号通路，单靶标药物作用后，血管生成往往出现代偿性通路，导致耐药性的产生；②已发现的抗血管生成药物作用靶标选择性不高，不良反应较多；③单靶标抗血管生成药物只能作用于血管生成过程的一个环节，血管生成的多因子调控及其复杂性直接限制了单靶标药物的效果。抗血管生成药物的研究虽然用于临床的时间不长，还处于初级阶段，但对于病理性血管生成相关疾病的治疗具有确切的疗效和良好的应用前景，要成为一种应用于临床的成熟方法还需要更多的基础研究探索。因此，血管正常化可能有助于在抗血管生成疗法期间，在某个时间段内具有改善的循环，使得化疗疗法更有效。抗血管生成抑制剂抗性的机制是高度可变的，并且取决于抗血管生成抑制剂的不同而不同。促血管生成因子如VEGFR-2，Tie-2，EphB4和FGFR的代偿性激活是可能导致反应性和耐药性差的主要机制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种嘧啶类化合物及应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：一种嘧啶类化合物，该化合物的结构式如下：其中，其中，R1为Cl、F、H、-CH3、CF3、-NH2或本专利技术进一步的改进在于，R1具体如下：本专利技术进一步的改进在于，R1为Cl时，制备方法如下：对溴卞叠氮的合成：在冰浴条件下，将对溴卞溴溶于无水DMF中，滴加第一份叠氮化钠水溶液，升至室温再滴加第二份叠氮化钠水溶液，滴加完毕后，室温反应12h，减压蒸馏，层析柱分离，得到黄色油状物，即为对溴卞叠氮；1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑的合成：将对溴卞叠氮以及间氯苯乙炔溶于无水乙醇，然后加入L-抗坏血酸钠和五水合硫酸铜后加入水，室温搅拌12h，减压蒸馏，用层析柱分离，得白色固体，即为1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑；3-4-(4-(3-氯苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)嘧啶的合成：反应瓶中加入1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑，5-嘧啶硼酸，碳酸铯以及[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，并加入1,4-二氧六环和水，在氮气保护下于100℃反应12h，冷却至室温，经过层析柱分离，得到白色固体，即为3-4-(4-(3-氯苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)嘧啶。一种嘧啶类化合物在制备抗血管生成药物中的应用。本专利技术进一步的改进在于，该化合物具有抑制VEGFR-2、Tie-2和EphB4激酶活性的作用。本专利技术进一步的改进在于，该化合物具有抗血管内皮细胞增殖活性的作用。与现有技术相比，本专利技术具有的有益效果：本专利技术基于VEGFR-2、EphB4、TIE-2可代偿性激活的发现，以联苯芳基脲为新型先导物，分析三种受体活性位点的保守构象并寻找共性结构域；采用分子杂交的药物设计策略，构建满足共性结构域构象要求的化合物库，通过多水平活性筛选发现同时拮抗三条代偿性通路的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明大部分化合物都具有较好激酶抑制活性，其中有R1为-CH3的嘧啶化合物对三种激酶有较好的抑制活性。细胞增殖试验表明大部分化合物都具有较强的细胞增殖抑制活性，活性结果实验证实R1为-CH3的嘧啶化合物对人脐静脉内皮细胞有很强的抑制活性。构效关系分析发现：三氮唑结构片段对化合物的抑制活性具有重要作用，铰链区杂环的引入可以提高小分子与受体的亲和力及抑制活性，可以作为多靶标抑制剂设计的新型药效片段。分子模建显示R1为-CH3的嘧啶化合物与三种受体酪氨酸激酶活性位点的氨基酸残基均有氢键相互作用，与活性口袋有较好的空间场与立体场的匹配性。进一步的，利用酰化、Suzuki偶联、点击化学等反应合成目标化合物，该化合物具有全新结构的小分子多靶标抑制剂，并通过HRMS、NMR等手段表征了目标化合物的结构。附图说明图1为本专利技术的合成路线图。具体实施例方式下面结合附图对本专利技术进行详细说明。参见图1，本专利技术的吡唑类化合物的结构式为：其中，其中，R1为Cl、F、H、-CH3、CF3、-NH2或具体详见表1。表1本专利技术的化合物的具体结构表1中的R1中的数字是表示R1基团在苯环上的位置。参见图1，本专利技术的具体的制备过程如下：化合物对溴卞叠氮(3)的合成：在冰浴条件下，将对溴卞溴(2)2.00g(8.00mmol)溶于20mL无水DMF中，缓慢滴加叠氮化钠(叠氮化钠的量为0.78g(11.99mmol))的水溶液，升至室温再缓慢滴加用叠氮化钠(叠氮化钠的量为0.78g(11.99mmol))的水溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应过夜，即12h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取2～3次，萃取的有机相依次用饱和NaHCO3溶液(60mL×3)，饱和NaCl洗涤(60mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸出溶剂，用层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯体积比＝40:1)，得到黄色油状物，即为对溴卞叠氮(3)1.45g，产率约为85.1％。化合物1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑(4)的合成：在100ml反应瓶中，将1.20g(5.63mmol)对溴卞叠氮(3)以及0.78g(5.63mmol)间氯苯乙炔(1)溶于30ml无水乙醇，然后加入0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘧啶类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：其中，其中，R1为Cl、F、H、-CH3、CF3、-NH2或2.根据权利要求1所述的一种嘧啶类化合物，其特征在于，R1具体如下：3.根据权利要求1所述的一种嘧啶类化合物，其特征在于，R1为Cl时，制备方法如下：对溴卞叠氮的合成：在冰浴条件下，将对溴卞溴溶于无水DMF中，滴加第一份叠氮化钠水溶液，升至室温再滴加第二份叠氮化钠水溶液，滴加完毕后，室温反应12h，减压蒸馏，层析柱分离，得到黄色油状物，即为对溴卞叠氮；1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑的合成：将对溴卞叠氮以及间氯苯乙炔溶于无水乙醇，然后加入L-抗坏血酸钠和五水合硫酸铜后加入水，室温搅拌12h，减压蒸馏，用层析柱分离，得白色固体，即为1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，卢闻，潘晓艳，王嗣岑，张琳，解笑瑜，包涛，贺浪冲，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61