一种缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法，常温下，将无水氯化氢气体通入装有缬氨酸和烷基醇类反应溶剂的反应容器中至饱和，然后停止通气，将体系加热回流至反应结束，反应过程中尾气以吸收液吸收，所得吸收液用作反应溶剂。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术将缬氨酸与酸化烷基醇在常温下反应合成缬沙坦烷基酯盐酸盐，循环利用氯化工艺尾气，工艺条件温和，对设备没有苛刻要求，因而，工艺简单、操作简便、安全性高、生产成本低、对环境影响小。

【技术实现步骤摘要】
一种缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法
本专利技术属于医药
，特别涉及一种心脑血管病药物-缬沙坦的关键中间体缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成。
技术介绍
缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素II受体拮抗体(ARB)，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市，1997年获得FDA批准在美国上市，商品名为代文(Diovan)，近几年，缬沙坦已经成为全球降血压治疗的领军品种，诺华在美国拥有的缬沙坦专利已经在2012年到期。受专利到期的影响，仿制药的进入使得缬沙坦对应原料药的需求继续上升，这些年缬沙坦原料药全球市场需求一直在持续增长。作为缬沙坦原料药合成的关键中间体，缬沙坦甲酯盐酸盐的合成已成为目前各国研究的重点之一。目前，缬沙坦甲酯盐酸盐的制备文献报道比较丰富，普遍采用的方法是：采用甲醇作为溶剂，氯化亚砜作为助剂，在室温或者回流反应条件下进行酯化反应。此工艺用到氯化亚砜，其价格昂贵，用量较大，不仅工艺成本高，氯化亚砜对人体的眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道均有强烈的刺激作用，同时氯化亚砜具有强烈的腐蚀性，对设备要求也比较高。而且操作中还会放出大量的二氧化硫气体，对环境影响较大，因此生产过程中尽量避免使用。上二世纪Curtins和Fischer等人创意和采用的一个比较老的方法,但直到今天仍然非常有效,一般是将氨基酸悬浮于无水甲醇中,通入无水HCl到饱和,氨基酸逐渐溶解,最后减压蒸去甲醇,加无水乙醚析出结晶即得缬氨酸甲酯盐酸盐。综上所述，现有的制备缬沙坦烷基酯盐酸盐的方法所存在的氯化亚砜用量大，设备腐蚀严重，操作中还会放出大量的二氧化硫气体，对环境影响较大，生产成本较高等问题。因此，研发一种工艺简单、操作简便、安全性高、生产成本低、对环境影响小的缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作简便、安全性高、生产成本低、对环境影响小的缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法，其创新点在于：常温下，将无水氯化氢气体通入装有缬氨酸和烷基醇类反应溶剂的反应容器中至饱和，然后停止通气，将体系加热回流至反应结束，反应过程中尾气以吸收液吸收，所得吸收液用作反应溶剂。进一步地，所述为甲醇或乙醇中的一种。进一步地，所述的尾气吸收液和反应溶剂为同一种溶剂。进一步地，所述反应时间为12-15小时。本专利技术的优点在于：本专利技术缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法，将缬氨酸与酸化烷基醇在常温下反应合成缬沙坦烷基酯盐酸盐，循环利用氯化工艺尾气，工艺条件温和，对设备没有苛刻要求，因而，工艺简单、操作简便、安全性高、生产成本低、对环境影响小。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1常温下，将干燥的氯化氢气体通入正在搅拌的300ml甲醇和50g缬氨酸的500ml四口烧瓶中，直至盐酸达到饱和，尾气以甲醇溶液吸收，反应12小时开始取样分析，直至缬氨酸含量小于1％为反应结束，减压蒸去甲醇，残余物加入乙酸乙酯，降温至0℃，搅拌1小时，过滤、烘干得缬氨酸烷基酯，收率97.20％,产品纯度99.31％，光学纯度99.30％。实施例2常温下，将干燥的氯化氢气体通入正在搅拌的300ml乙醇和50g缬氨酸的500ml四口烧瓶中，直至盐酸达到饱和，尾气以乙醇溶液吸收，反应12小时开始取样分析，直至缬氨酸含量小于1％为反应结束，减压蒸去乙醇，残余物加入乙酸乙酯，降温至0℃，搅拌1小时，过滤、烘干得缬氨酸烷基酯，收率97.23％,产品纯度99.30％，光学纯度99.32％。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：常温下，将无水氯化氢气体通入装有缬氨酸和烷基醇类反应溶剂的反应容器中至饱和，然后停止通气，将体系加热回流至反应结束，反应过程中尾气以吸收液吸收，所得吸收液用作反应溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种缬氨酸烷基酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：常温下，将无水氯化氢气体通入装有缬氨酸和烷基醇类反应溶剂的反应容器中至饱和，然后停止通气，将体系加热回流至反应结束，反应过程中尾气以吸收液吸收，所得吸收液用作反应溶剂。2.根据权利要求1所述的缬氨酸烷基酯盐酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹恩清，王秋华，王秀云，王莉，赵雪松，
申请(专利权)人：江苏新瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32