一类二苯基二氢卟吩化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一类二苯基二氢卟吩化合物及其制备方法与应用，该化合物具有下述结构(I)：

A Kind of Diphenyl Chlorin Compounds and Their Preparation and Application

The invention relates to a diphenyl chlorin compound and its preparation method and application. The compound has the following structure (I):

【技术实现步骤摘要】
一类二苯基二氢卟吩化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体的说涉及一类二苯基二氢卟吩化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
与传统的外科手术治疗、化学疗法、放射疗法等相比，光动力疗法(PDT)以其选择性好、毒副作用小、可重复性好、安全、微创性、可协同性和相对低成本等优点，越来越受医生和患者的青睐；显示出巨大的潜力和强大的生命力。光动力疗法的原理是光敏剂进入机体后，随血液循环选择性地聚集于靶组织中，然后利用一定波长的激光直接照射到肿瘤组织上，产生高氧化活性的自由基(如单线态氧)，作用于靶细胞，引起细胞代谢紊乱，杀伤靶细胞。尽管PDT已经发展了100多年，但是仅有少数光敏药物能够上市。卟吩姆钠(光敏素II)是最早应用于临床的光敏药物(光敏剂)，取得了显著的治疗效果，但仍存在着不可忽视的缺点如组成成分复杂、有较强皮肤光毒作用、以及在红光区的吸收较弱。人们对卟吩类结构进行改进，研制了二氢卟吩类衍生物，该类化合物是单体化合物，结构确定，制备过程中易于进行质量控制，在红光区吸收也显著增强，抗肿瘤效果有所提高。然而已上市的二氢卟吩类光敏剂尚存在某些缺点，如替莫泊吩易被氧化、稳定性差、在水中溶解度较弱(Chem.Soc.Rev.，1995，24(1)：19-33)。维替泊芬于2000年被美国FDA批准用于临床治疗肿瘤和视网膜黄斑变性等疾病，其合成原料来自天然产物原卟啉，属于半合成的产物，合成过程复杂，有多个异构体，分离纯化困难，总收率低。因此，开发全新的二氢卟吩类光敏剂具有非常重要的意义。马金石等开发了一系列苯环上单取代的5，15-二芳基卟吩(式A)和5，15-二芳基-2，3二羟基卟吩(式B)光敏剂(专利CN1382493A)，这些化合物的结构为：其中R＝-H，-OH，-OCnH2n+1，-CnH2n+1，-COCnH2n+1，-COOH，-COOCnH2n+1，N(CnH2n+1)2等，n＝1-7。但该类化合物依旧存在着一些问题，式(A)类化合物极性小，难以被肿瘤组织吸收与分布，药剂配制也较困难；式(B)类化合物极性虽有增强，但制备过程中需应用剧毒化合物四氧化锇，该方法存在诸多问题，如制备工艺要求严格，不适合放大生产；制备过程中对人员易于造成危害、对环境造成污染；少量四氧化锇及其反应产物在药物中的残留会对患者造成毒性反应；剧毒物的运输、管理都易出现问题等。
技术实现思路
为克服现有光敏药物中存在的组成复杂、结构不稳定、制备困难、有皮肤光毒作用、在红光区吸收弱等缺陷，本专利技术将卟吩化合物进行了还原，制备了新的二氢卟吩化合物，使化合物在红光区吸收增强；在化合物的周边引入了极性基团，改善了水溶性，增加了光敏剂在肿瘤中的吸收与分布，使得光动力效果得以加强，减少了光毒副作用；新化合物结构稳定；制备工艺简单易行。在付出大量创造性劳动后合成了新的二苯基二氢卟吩化合物，完成了本专利技术。本专利技术涉及一类二苯基二氢卟吩化合物及其制备方法与应用。本专利技术概述如下：一类二苯基二氢化合物具有下述结构(I)：其中R1、R2处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH。一类二苯基二氢卟吩化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：将化合物II和碱加到吡啶中，搅拌，氮气保护下加热至回流；然后滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和蒸馏水，加热回流。冷却，用酸溶液进行中和，静置分层。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。将所得滤液搅拌，分批加入四氯苯醌，直至四氢卟吩化合物的可见-紫外特征吸收峰消失；反应液用亚硫酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤。将滤液减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化得到二苯基二氢卟吩化合物(III)。将二苯基二氢卟吩化合物(III)溶于有机溶剂，加入碱溶液，氮气保护下加热回流搅拌。将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂。残留物加水，用酸溶液调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到二苯基二氢卟吩化合物(I)。其中R1、R2和R3处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH；R3＝-OCH2COOEt或-OCH2CH2CH2COOEt。所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的碱是二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。搅拌反应的时间为1-10h。所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、三氟乙酸等中的任意一种或任意多种的混合物。所述步骤中，式(II)制备式(III)时柱层析分离所用的填充剂为硅胶，洗脱液为石油醚∶二氯甲烷的混合溶液(1∶1-100)。所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。搅拌反应的时间为5-20h。所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、三氟乙酸等中的任意一种或任意多种的混合物。本专利技术所述的一类二苯基二氢卟吩化合物(I)可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的的药物。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。[实施例1]5，15-二[(3-羧甲氧基)苯基]二氢卟吩(1)的合成的制备方法将化合物2(333mg，0.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)加到吡啶(23mL)中，搅拌，氮气保护下加热至回流；滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液(0.5mol/L)，薄层层析(TLC)监测至反应完全。将反应液冷却，加入乙酸乙酯(100mL)和蒸馏水(50mL)，加热回流1h。冷却，用盐酸溶液(2mol/L)中和，静置分层。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤。将滤液在常温下搅拌，分批加入四氯苯醌，直至二苯基四氢卟吩化合物的紫外-可见波谱中的特征吸收峰消失；反应液用5％亚硫酸氢钠溶液(50mL×3)、2M氢氧化钠溶液(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸除溶剂。对所得残本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类二苯基二氢卟吩化合物，其特征是具有下述结构(I)：

【技术特征摘要】
1.一类二苯基二氢卟吩化合物，其特征是具有下述结构(I)：其中R1、R2处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH。2.根据权利要求1所述的一类二苯基二氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征包括如下步骤：将化合物II和碱加到吡啶中，搅拌，氮气保护下加热至回流；然后滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和蒸馏水，加热回流。冷却，用酸溶液进行中和，静置分层。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。将所得滤液搅拌，分批加入四氯苯醌，直至四氢卟吩化合物的可见-紫外特征吸收峰消失；反应液用亚硫酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤。将滤液减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化得到二苯基二氢卟吩化合物(III)。将二苯基二氢卟吩化合物(III)溶于有机溶剂，加入碱溶液，氮气保护下加热回流搅拌。将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂。残留物加水，用酸溶液调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到二苯基二氢卟吩化合物(I)。其中R1、R2和R3处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH；R3＝-OCH2COOEt或-OCH2CH2CH2COOEt。3.根据权利要求2所述的一类二苯基二氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的碱是二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，朱维，高迎华，廖平永，吴晓锋，王来兴，阮氏芳英，代伏·马格替克，严懿嘉，
申请(专利权)人：陈志龙，
类型：发明
国别省市：上海,31